糖皮质激素联合阿托伐他汀钙治疗多发性硬化的效果分析

陈红涛 李丽华

（红安县人民医院神经内科 湖北 黄冈 438400）

多发性硬化（Multiple sclerosis，MS）是一种临床常见的自身免疫性疾病，病理表现为中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变，发病部位多，临床表现多种多样，如视力障碍、行走不稳、肢体肌力减退、吞咽困难等[1]。本病的发病机制尚未明确，一般认为与基因和环境的相互作用有关，主要表现为T 细胞的异常活化，在急性复发期有Th1/Th2 细胞平衡紊乱和功能异常，病情呈复发、缓解循环发展，至今尚无治愈方法。糖皮质激素是急性期治疗的首选药物，但疗效不持久、复发率高、不良反应多。他汀类药物能影响淋巴细胞的分泌、分化、增殖和迁移，具有抗炎、免疫调节等多种作用，对MS 的自身免疫功能紊乱有一定调节作用[2]。本研究进一步分析糖皮质激素联合阿托伐他汀钙治疗MS 的效果，现具体汇报如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

将2014 年6 月—2019 年6 月在我院免疫科治疗的72 例MS患者随机分为两组。观察组42 例，男15 例，女27 例，年龄20～49 岁，平均年龄（33.6±7.2）岁，入院时EDSS 评分2.5 ～7.8分，平均（6.3±1.5）分；对照组30 例，男10 例，女20 例，年龄21 ～49 岁，平均年龄（33.9±7.4）岁，入院时EDSS 评分2.5 ～8.0 分，平均（6.5±1.4）分；所有患者均符合《中国多发性硬化诊断和治疗专家共识》[3]中MS 诊断标准，头颅MRI 检查显示大脑半球白质病灶22 例、脊髓病灶12 例、脑干病灶5 例、小脑病灶4例、诱发电位异常29例；临床症状中，肢体无力17例，感觉异常18 例，视力减退6 例，共济失调9 例，发作性症状2 例；排除合并其他自身免疫性疾病、全身感染性疾病、严重心肝肾疾病、近2 个月内使用过糖皮质激素或免疫抑制剂；对比两组的年龄、性别、EDSS 评分、病变部位及症状等无显著差异，P ＞0.05，具有可比性。

1.2 方法

对照组使用甲泼尼龙+硫唑嘌呤治疗，口服甲泼尼龙，起始剂量1000mg/d，3d 后改为500mg/d，之后每3d 减量一半，直至减量至40mg/d，之后改为每周减4mg，直至减完[4]；口服硫唑嘌呤片，每日1.5 ～4mg/kg，分1 ～2 次服用。在此基础上，观察组服用阿托伐他汀钙片，40mg/d，于晚间服用，连用6 个月。

1.3 疗效判定标准

显效：用药2 周后硬化症状及体征基本消失，EDSS 评分降低≥2 分，复查MRI 脑部病灶基本消失，未遗留任何神经系统的阳性体征，也无复发；有效：用药4周后硬化症状及体征明显减轻，EDSS 评分降低0.5 ～1.5 分，复查MRI 脑部病灶有所缩小，遗留部分神经系统的阳性体征，复发次数减少；无效：用药4 周后硬化症状及体征无明显改善，EDSS 评分无明显下降，复查MRI脑部病灶无明显缩小，仍时常复发[5]。

1.4 观察指标

治疗前、治疗后1 周、2 周、4 周、3 个月评估EDSS 评分变化；治疗前及治疗后4 周测定脑脊液中IFN-γ、IL-10 的含量，采用ELISA 法检测，测定血清TNF-α、MMP-9、TIMP-1 水平，严格按试剂盒说明书进行测定；观察治疗期间有无恶心呕吐、尿急、迟发性腹泻等不良反应发生。

1.5 统计学方法

采用SPSS19.0统计学软件，率（%）表示计数资料，行χ2检验，均数±标准差（）表示计量资料，采用t 检验，以P ＜0.05表示有统计学差异。

2.结果

2.1 两组间临床疗效比较

观察组治疗总有效率为92.86%，显著高于对照组的73.33%（P＜0.05），见表1。

表1 两组间临床疗效比较（例）

2.2 两组间治疗前后EDSS 评分比较

观察组治疗后1 周、2 周、4 周、3 个月的EDSS 评分显著低于对照组（P ＜0.05），见表2。

表2 两组间治疗前后EDSS 评分比较（，分）

表2 两组间治疗前后EDSS 评分比较（，分）

组别 例数 治疗前 治疗后1 周 治疗后2 周 治疗后4 周 治疗后3 个月观察组 42 6.75±1.64 4.61±0.93 4.13±0.74 3.72±0.70 3.04±0.55对照组 30 6.80±1.62 5.24±1.12 4.73±1.05 4.29±0.86 3.91±0.78 t - 0.201 4.013 3.708 3.814 3.923 P - ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 两组间治疗前后各项细胞因子水平比较

观察组治疗后4 周的IFN-γ、TNF-α、MMP-9 低于对照组，而IL-10、TIMP-1 高于对照组（P ＜0.05），见表3。

表3 两组间治疗前后各项细胞因子水平比较（）

表3 两组间治疗前后各项细胞因子水平比较（）

组别 例数 时间 IFN-γ（pg/ml） IL-10（pg/ml） TNF-α（pg/ml） MMP-9（ng/ml） TIMP-1（ng/ml）观察组 42 治疗前 4.32±0.04 236.43±34.57 13.87±3.14 23.04±6.23 4.49±1.01治疗后4 周 2.53±0.05 284.76±42.92 4.68±1.32 19.47±4.75 5.30±1.17对照组 30 治疗前 4.30±0.03 235.89±36.03 13.79±3.06 23.01±6.32 4.51±0.98治疗后4 周 2.94±0.04 255.62±40.36 7.65±1.47 22.58±5.91 4.43±1.02 t治疗前 0.178 0.276 0.231 0.145 0.152 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 t治疗后 3.432 4.973 4.303 4.414 4.452 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 两组间不良反应发生率比较

观察组治疗后恶心呕吐、尿急、迟发性腹泻等不良反应发生率低于对照组，且复发率低于对照组（P ＜0.05），见表4。

表4 两组间不良反应发生率比较（例）

4.讨论

MS 的发病与T 细胞介导的Th1/Th2 失衡密切相关。Th1 细胞可分泌IFN-γ、TNF-α、IL-12 等细胞因子，直接破坏髓鞘，促进病情进展；Th2 细胞可分泌IL-4、IL-6、IL-10 等细胞因子，参与免疫调节，延缓MS 的发生发展[6]。因此，临床治疗多从调整Th1/Th2 细胞平衡入手。

糖皮质激素是治疗本病的主要药物，可抗炎、调节免疫、修复血脑屏障、减轻水肿、抑制细胞因子的分泌和合成，达到调节Th1/Th2 平衡，促进NS 病情的缓解[7]。阿托伐他汀钙是代表性的他汀类药物，属于HMG-CoA 还原酶抑制剂，除了调节血脂外，还可催化HMG-CoA 向L-甲羟戊酸转变，阻止L-甲羟戊酸的生物学活性，抑制炎症介质的分泌和合成，同时抑制T 细胞的活化和增殖[8]。其机制为通过抑制CD40、CD80 和CD86 在抗原提呈细胞上的表达，抑制树突形成，达到抑制DCs 成熟、活化的作用，从而抑制T 细胞增殖。同时，可降低NO 水平，减少iONS 的合成，抑制Th1 细胞分泌IL-2、IL-12、IFN-γ 等促炎因子，促进Th2细胞分泌IL-4、IL-10 及TGF-β 等抑炎因子，调节Th1/Th2 比例，达到改善免疫功能的目的[9]。临床动物实验显示，小鼠在使用他汀类药物后可诱导TGF-βmRNA 表达，抑制促炎因子的分泌，并抑制Th1 和Th2 细胞进入CNS，并通过增加TGF-β1 的表达，改善血脑屏障，促进脑部病理改变及症状的缓解[10]。

综上所述，糖皮质激素联合阿托伐他汀钙治疗MS 的效果确切，能有效抗炎、调节免疫，缓解病情，值得在临床使用。