高龄急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血性转化的危险因素

李洪杰，杜昌儒，邓博师，谢儒宁，王国权

(海口市第三人民医院急诊科，海口 571100)

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)是高龄人群常见的中枢神经系统血管疾病，其发病率、致残率及死亡率均较高，严重威胁患者的生命健康和生活质量[1]。近年来，随着我国经济的发展和人民生活水平的提高，人口老龄化越来越明显，而高龄AIS的发病率在逐年增加，给社会及患者家庭带来了沉重的负担[2]。目前，AIS的诊疗指南推荐在规定时间窗内实施阿替普酶静脉溶栓作为首选治疗方法[3]。然而，静脉溶栓增加了出血性转化(hemorrhagic transformation，HT)的风险，HT是溶栓治疗最主要及危险的并发症，可造成患者病情急剧恶化和死亡，影响溶栓治疗的安全性和有效性[4,5]。高龄AIS患者血管弹性明显减弱，并且多伴有各种基础疾病，增加了脑出血的概率。为此，笔者旨在探讨高龄AIS患者静脉溶栓后发生HT的危险因素，以期为临床医师在预防HT提供可靠的依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2016年1月1日至2019年3月31日海口市第三人民医院急诊科收治的高龄AIS患者326例。其中男性219例，女性107例；年龄80～93(86.72±5.30)岁。本研究通过海口市第三人民医院医学伦理委员会批准同意。

纳入标准：(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2014年)》[6]诊断标准，且年龄≥80岁；(2)在发病24 h内入院，且经头颅CT或MRI证实未发现出血。排除标准：(1)首次头颅CT或MRI检查即有出血；(2)脑出血、脑肿瘤、脑外伤、多叶梗死或心肌梗死；(3)凝血功能和血小板计数异常；(4)严重心肺疾病、肝肾功能不全或严重感染；(5)近期曾接受溶栓治疗或有颅内、脊柱内手术；(6)收缩压>185 mmHg/舒张压>110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或相关药物过敏史；(7)临床资料不完整。

1.2 研究分组

326例高龄AIS患者静脉溶栓后依据临床症状及头颅CT结果分为出血性转化组和无出血性转化组。出血性转化组患者51例，其中，男性36例，女性15例，年龄82～93(87.13±5.24)岁。无出血性转化组患者275例，其中，男性183例，女性92例，年龄80～91(86.35±5.46)岁。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 静脉溶栓治疗方法

所有患者均于发病4.5 h内接受阿替普酶(商品名：爱通立，规格：50 mg/支或20 mg/支干粉制剂，德国勃林格殷格翰公司)静脉溶栓。静脉注射剂量按0.9 mg/kg，最大剂量不超过90 mg，其中10%在1～2 min内静脉推注，余下90%的溶栓药于1 h内静脉滴注完毕。

1.4 收集指标

记录患者的年龄、性别、脑卒中史、高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动、吸烟史、饮酒史、抗血小板治疗、发病至治疗时间、血压、血常规、肝肾功能、血糖、血脂和凝血功能，溶栓后出血性转化的部位、程度、发生时间和结果。

1.5 HT的判断标准

溶栓治疗后24～72 h内复查头颅CT，若病情加重，美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评分较溶栓前有所增加，则随时复查头颅CT。于溶栓前及溶栓后24 h进行NIHSS评分。HT是指头颅CT证实的新发的出血同时有明显的神经症状加重，且最新的NIHSS评分较基线NIHSS评分增加≥4分。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 HT组与非HT组临床资料的单因素分析

HT组的心房颤动、尿蛋白阳性、溶栓后24 h收缩压、血糖、国际标准化比值、溶栓前NIHSS评分、溶栓后24 h NIHSS评分及发病至溶栓时间>3 h明显高于无HT组，差异有统计学意义(P<0.05)。HT组与无HT组的年龄、性别、冠心病、糖尿病、高脂血症、高血压、既往脑卒中史、吸烟史、饮酒史、入院前服用抗凝药、服用抗血小板药、服用降糖药、服用降脂药、溶栓前收缩压、溶栓前舒张压、溶栓后24 h舒张压、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原、白细胞计数及血小板计数比较，差异无统计学意义(P>0.05；表1)。

表1 HT组与无HT组临床资料的单因素分析

2.2 高龄AIS患者静脉溶栓后发生HT的多因素logistic回归分析

以出血性转化为应变量，心房颤动、尿蛋白阳性、溶栓后24 h收缩压、血糖、国际标准化比值、溶栓前NIHSS评分、溶栓后24 h NIHSS评分及发病至溶栓时间>3 h为自变量，进行多因素logistic回归分析显示，溶栓后24 h收缩压、血糖、溶栓前NIHSS评分、溶栓后24 h NIHSS评分及发病至溶栓时间>3 h是高龄AIS患者静脉溶栓后发生HT的独立危险因素(表2)。

表2 高龄AIS患者静脉溶栓后发生HT的多因素logistic回归分析

3 讨 论

AIS是一类以神经功能缺损症状为主要临床表现的常见脑血管疾病，可导致患者死亡和残疾，已成为全球范围内高龄人群死亡的主要原因之一[7]。静脉溶栓是治疗AIS患者的有效手段之一，可恢复血流、挽救缺血半暗带从而改善患者短期和长期预后，但会增加HT的发生率，严重的HT发生可导致病情急剧恶化，甚至造成死亡。溶栓后HT是指溶栓后血液可从发生缺血性改变的动脉中漏出，或者在血压作用下使病变动脉破裂出血，是急性缺血性脑卒中的一种严重并发症。HT的发生与多种机制作用有关，其中血栓碎裂并向远端移行，缺血血管床再灌注，从而导致邻近闭塞部位的出血性转化，如大脑中动脉主干栓塞性闭塞后的基底节区出血性转化[8]。另外，从邻近未受累血管区经软脑膜的侧支循环可使缺血动脉区实现再灌注，从而导致最远端的HT。因此，若能有效地预测HT风险、早期识别具有极高危险HT的患者、提前评估患者的预后，对于临床静脉溶栓治疗具有重要的作用。

本研究结果显示，HT组的心房颤动、尿蛋白阳性、溶栓后24 h收缩压、血糖、国际标准化比值、溶栓前NIHSS评分、溶栓后24 h NIHSS评分及发病至溶栓时间>3 h明显高于无HT组。既往研究也发现，多种因素与AIS患者发生HT有关，其中血糖、心房颤动及入院时NIHSS评分是HT的主要危险因素[9,10]。对上述危险因素进行多因素logistic回归分析显示，溶栓后24 h收缩压、血糖、溶栓前NIHSS评分、溶栓后24 h NIHSS评分及发病至溶栓时间>3 h是高龄AIS患者静脉溶栓后发生HT的独立危险因素。其中，溶栓前NIHSS评分及溶栓后24 h NIHSS评分是HT发生的重要影响因素。NIHSS评分通常用来评价患者神经功能缺损的严重程度，溶栓前NIHSS评分高的患者，往往梗死面积大，梗死后脑水肿易使血管受压缺血，血管壁完整性破坏、通透性增加，以致血栓溶解后的再灌注损伤明显，成为溶栓后HT发生的主要原因。Xing等[11]应用阿替普酶溶栓治疗AIS的研究结果显示，随着NIHSS评分的增加，发生脑出血的风险也相应增加，高NIHSS评分往往提示溶栓效果差且预后不良。陈海恋等[12]研究也发现，溶栓前NIHSS评分及溶栓后24 h NIHSS评分高是老年AIS患者静脉溶栓后发生HT的独立危险因素。本研究中溶栓后24 h收缩压高者溶栓后HT发生率较高，可能是溶栓后血压高可损伤动脉内皮细胞，血管壁完整性破坏、通透性增加，从而导致HT发生。刘春梅等[13]研究也表明，溶栓后24 h收缩压高是溶栓后HT发生的危险因素，溶栓后应密切监测24 h动态血压。本研究血糖增高是发生HT的独立危险因素。血糖升高可促进脑缺血再灌注过程中基质金属蛋白酶的表达，不利于血-脑屏障的维持；同时增加乳酸堆积含量，使细胞膜上的离子通道发生改变，血-脑屏障的通透性进一步升高，进而增加了再灌注出血的风险[14]。Shin等[15]研究显示，基线血糖增高可显著增加HT的发生率，对于静脉溶栓患者更为精确的血糖控制具有重要的意义。此外，发病至溶栓时间>3 h也是高龄AIS患者静脉溶栓后发生HT的独立危险因素，发病>3 h不是溶栓的最佳时间窗，分析其原因可能是缺血时间长，氧自由基生成，再灌注损伤中自由基可以破坏脑血管相关膜结构，导致血管破坏。陈颖等[16]研究也发现，发病至溶栓>3 h是AIS患者静脉溶栓后发生症状性出血转化的危险因素。因此，对于血糖高、溶栓前NIHSS评分高及发病至溶栓时间>3 h者，溶栓应慎重选择，以减少HT发生，提高溶栓疗效；同时应密切关注溶栓后24 h收缩压及溶栓后24 h NIHSS评分的改变，有助于发现高龄AIS患者发生HT的风险，并采取相应的措施，以减少患者病情的恶化。

综上，溶栓后24 h收缩压高、血糖高、溶栓前NIHSS评分高、溶栓后24 h NIHSS评分高及发病至溶栓时间>3 h是高龄AIS患者静脉溶栓后发生HT的独立危险因素，临床医师针对这些危险因素，制定出个体化的综合治疗方案，从而最大程度降低溶栓后HT的发生率。但本研究为单中心的回顾性研究，其结果可能存在一定的偏倚，不能代表国内的研究现状，尚需扩大样本量进行更大规模的多中心前瞻性临床研究来进一步证实。