达比加群酯联合替格瑞洛治疗急性脑梗死并深静脉血栓临床观察*

丁庆刚，周铁仁，王维佳，李建军

（河北省霸州市第二医院，河北 廊坊065701）

急性脑梗死是现代社会中致死和致残的常见中枢神经系统血管事件［1］。患者由于长时间卧床，活动减少导致机体血流不畅，并形成血凝块，同时伴下肢肿胀、疼痛等症状。血栓形成后会导致静脉内血液回流障碍，血栓长时间存在会导致下肢缺血坏死，严重影响患者的生命健康［2］。目前，深静脉血栓（DVT）的治疗有药物干预、物理疗法、护理干预等手段。常规的物理按摩疗法为通过对患者肢体的按摩促进血液循环，但单纯的按摩理疗、主被动锻炼等手段对静脉血栓缓解能力不足，未能改善患者血液的高凝状态［3］。替格瑞洛可减少血小板聚集，缓解急性脑梗死症状，但单用抗血栓效果不明显。达比加群酯有较强的溶栓作用，可有效溶解栓塞性物质。本研究中观察了两药联用治疗急性脑梗死并DVT的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中中西医急诊诊治专家共识》中相关诊断标准［4］，经头颅CT、血管造影检查确诊为急性脑梗死［5］。经彩色多普勒超声检查确诊并伴DVT；对本研究拟用药物无过敏反应；精神状态、认知功能正常。本研究方案符合《赫尔辛基宣言》中的伦理学要求，患者或其家属签署知情同意书。

排除标准：严重心、肝、肾功能不全；活动性出血、凝血功能障碍；长期服用抗凝药物；精神状态异常；妊娠期或哺乳期；自身免疫性疾病；恶性肿瘤。

脱落/剔除标准：中途自愿退出本研究；临床资料不全或缺失；未严格按本研究治疗方案服药。

病例选择与分组：选取医院2017年4月至2019年4月收治的急性脑梗死并DVT患者86例，随机分为观察组和对照组，各43例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1两组患者一般资料比较（n=43）

1.2 方法

两组患者均予抗血小板、改善微循环、控制血压、补液及维持电解质平衡等基础治疗，定期翻身、按摩、被动或主动活动双下肢，并予替格瑞洛片（阿斯利康制药公司，国药准字J20130020，规格为每片90 mg）口服，每次1片，每日2次；观察组患者加服达比加群酯胶囊（Boehringer Ingelheim International GmbH，进口药品注册证号J20171035，规格为每粒110 mg）每次1粒，每日2次。两组均连续治疗1周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：采集患者治疗前后肘静脉血约5 mL，分为2份，1份加入含有肝素的抗凝管中，离心，分离得血浆；采用PUN-2048A型全自动血凝分析仪（北京普朗新技术有限公司）检测凝血功能指标水平，包括D-二聚体（D-D）、纤维蛋白原（Fib）、活化部分凝血活酶时间（APTT）；采用LBY-N6COMPACT型全自动血液流变仪（北京普利生仪器有限公司）检测血液流变学指标水平，包括高切全血黏度（HBV）、中切全血黏度（MBV）、低切全血黏度（LBV）水平。取另一份肘静脉血，离心、分离得血清；采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测血清炎性因子水平，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素6（IL-6）。试剂盒均购于上海罗氏诊断公司，操作步骤按仪器操作规程和试剂盒说明书进行。

疗效判定［6］：显效，下肢疼痛感、肿胀症状完全消失，血栓面积缩小不低于80%；有效，下肢疼痛感、肿胀症状显著减轻，血栓面积缩小30%～80%；无效，肿胀、疼痛无明显减轻，血栓面积缩小低于30%。总有效=显效+有效。

安全性：观察治疗期间患者恶心、呕吐、腹泻、皮疹、消化道出血等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件分析。计量资料以表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。

表2两组患者临床疗效比较［例（%），n=43］

表3两组患者凝血功能指标比较（±s，n=43）

表3两组患者凝血功能指标比较（±s，n=43）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。表4、表5同。

?

表4两组患者血液流变学指标比较（±s，mPa·s，n=43）

表4两组患者血液流变学指标比较（±s，mPa·s，n=43）

?

表5两组患者血清炎性因子水平比较（±s，n=43）

表5两组患者血清炎性因子水平比较（±s，n=43）

?

表6两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=43］

3 讨论

急性脑梗死患者下肢活动减少后血液循环不畅，持续的血流淤滞、高凝状态诱发血栓栓塞性物质形成。下肢静脉血栓形成后，临床表现为下肢肿胀、疼痛、静脉炎等，严重时可引起下肢缺血坏死。目前，临床常用的预防方法为物理按摩疗法，即对下肢易形成血栓的部位进行按摩、被动或主动活动等方式促进静脉血液循环，并一定程度上激活纤溶系统活性，从而缓解机体高凝血液状态，减少血栓形成。但单纯物理疗法仅通过物理机械力的手段促进血液快速流动，并未从分子水平上改善血液的高凝状态。故积极寻找一种新型有效的治疗干预措施，对于缓解急性脑梗死并DVT病情有重要作用。

在本研究中，观察组临床疗效显著优于对照组，表明加用达比加群可进一步增强疗效。此外，达比加群酯在体内吸收良好，起效迅速，2 h即可达到血药浓度峰值，生物利用度大于80%，抗凝效果较强。D-D是最简单的纤维蛋白降解产物，其水平升高说明体内存在高凝状态，是血栓性疾病诊断评估的重要指标。Fib是肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质，其水平升高也直接反映血液处于高凝状态，血流速度减慢，血液黏滞性增加。APTT越短表明高凝状态越严重［7］。观察组患者治疗后的D-D及Fib水平均显著低于对照组，APTT显著长于对照组，表明达比加群酯对高凝血状态有显著的缓解作用。观察组患者治疗后的HBV，MBV，LBV水平均显著低于对照组，表明达比加群酯可降低血液黏度，降低血液黏滞性，改善微循环，防止血栓形成。观察组患者治疗后的TNF-α，hs-CRP，IL-6水平均显著低于对照组，原因为急性脑梗死的发病过程也是炎性反应参与的过程，达比加群酯能改善机体炎性状态。两组不良反应发生率相当，表明加用达比加群酯不会明显增加不良反应。

综上所述，达比加群酯联合替格瑞洛治疗急性脑梗死并DVT，能改善凝血功能、血液流变学及炎性因子水平。