儿童MOG抗体阳性中枢神经系统脱髓鞘病临床特征研究

马静波，华 颖，王健彪，胡笑月，王艳萍

(无锡市儿童医院 神经内科，江苏 无锡214000)

中枢神经系统脱髓鞘病是一类同源性疾病，近年来国内外关于此类疾病的研究日渐增多，随着检测方法的不断提高，使我们对此类疾病分子生物学特征的认识更深入。髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体(MOG抗体)与中枢神经系统脱髓鞘性病高度相关，在急性播散性脑脊髓膜炎(ADEM)[1,2]、多相性脑脊髓膜炎(MDEM)[3]、急性横贯性脊髓炎(ATM)、水通道蛋白-4(AQP-4)阴性的视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)[4]、视神经炎(ON)和一些不能分类的脱髓鞘疾病中多见。此类MOG抗体介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病也有学者将其统称为MOG抗体病[1]。目前国内关于儿童中枢神经系统脱髓鞘病研究较少，且涉及MOG抗体阳性的复发病例报道不多。本研究回顾性分析7例MOG抗体介导的中枢神经系统脱髓鞘病儿童病例，其中包括复发者2例，分析其临床、实验室检查、影像学检查、分子生物学检查、预后等资料，归纳总结病例特征，提高临床工作者对该类疾病的认识，从而早诊断和早治疗，减少后遗症。

1 资料与方法

回顾性分析2017年12月至2019年8月在无锡市儿童医院诊断的7例MOG抗体阳性中枢神经系统脱髓鞘病患儿的临床资料，包括其发病年龄、性别、首发和复发症状、影像学特征、血及脑脊液检查、治疗、预后等资料。检测患儿血液、脑脊液MOG抗体，同时检测AQP-4抗体及抗髓鞘碱性蛋白(MBP)抗体。血液、脑脊液抗体检测均在欧蒙(中国)医学诊断实验室，采用细胞转染色免疫荧光法(CBA)检测。本研究已获得无锡儿童医院医学伦理委员会批准(批件号：WXCH2017-10-003)，家属签署知情同意书。

2 结果

2.1 临床特点

本研究7例病例中起病年龄2岁9月-14岁，年龄中位数5岁6月；男2例，女5例，男女比例1∶2.5；体重13-49 kg。本研究中6例有前驱感染病史，感染时间发病前3天-2月不等。首发症状视力下降3例(其中1例伴有头痛)，行走不稳伴言语不清2例，发热、双下肢乏力伴排尿困难1例，发热、惊厥持续状态1例。病例随访时间7月-2年不等，其中有2例复发(例4、例5)。2例复发病例：例4以“发热、步态不稳”起病，查MOG抗体1∶100，治疗好转5月后复发，症状同前，查MOG抗体升至1∶320，治疗后随访3月暂未复发；例5以“视力下降”起病，查MOG抗体1∶10，治疗好转约6月后以“发热1天，反复抽搐1小时”复发，治疗后随访1年7月未复发。

本研究病例中，临床症状以视力下降、行走不稳多见(详见表1)。视力下降均为双眼同时视力下降，视力下降程度不等，例5双眼视力0.1；例6视力下降至光感，伴有头痛；例7右眼视力0.2、左眼视力指数/60 cm。步态不稳3例，均有前驱感染病史，或伴有感觉障碍、排尿困难、言语不清、小脑共济失调症状等。发热、惊厥持续状态起病者2例(例2，例5复发)。

2.2 辅助检查

2.2.1实验室检查 7例病例血清MOG抗体1∶3.2-1∶320不等，脑脊液MOG抗体阴性-1∶100不等，血清、脑脊液AQP-4抗体和MBP抗体均阴性。所有患儿在病程一周内完善脑脊液检查，6例病例脑脊液白细胞计数有不同程度升高，白细胞计数(10-160)×106/L(淋巴细胞比例为主)，2例脑脊液蛋白升高(例1：1.18 g/L、例4：1.02 g/L)；脑脊液内糖、氯化物、免疫球蛋白、脑脊液病原学(柯萨奇病毒B组、巨细胞病毒、弓形虫、风疹病毒、单纯疱疹病毒、呼吸道合胞病毒)检查无阳性结果。7例患儿血清常见病原学检查，4例肺炎支原体IgM阳性；单纯疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒各有2例既往感染；甲乙型流感病毒、肠道病毒、肺炎衣原体、腺病毒均阴性。7例患儿中5例有血沉快(27-140 mm/H)。7例患儿甲状腺功能仅例6 TSH降低(0.26 mU/L)，余甲状腺功能正常。全部病例凝血功能、铜蓝蛋白、肝肾功能、心肌酶谱、血镁、血乳酸均在正常范围内。

表1 MOG抗体阳性7例患儿临床特征

2.2.2影像学检查 7例患儿起病1周内完善头颅MRI，6例头颅MRI中累及大脑额颞顶枕叶者最为多见(4/6)，其次为脑干、基底节、小脑(各3/6)，较少累及胼胝体、大脑脚及延髓，具体见表2、图1-3。7例患儿均行脊髓MRI检查，例1斑片状、条带状异常信号累及所见脊髓全段(见图3)，例2脊髓MRI颈段散在异常信号(见图2)。3例行视神经MRI平扫及增强，仅例3见T2WI左侧视神经条状高信号(见图1)。

2.2.3眼底及电生理检查 6例行眼底检查，4例正常，2例分别由生理盲点、视盘等异常改变；6例行视觉诱发电位，4例提示视神经受损，2例正常(详见表2)。6例行脑电图检查，3例背景节律慢，1例有尖波尖慢波发放，2例未见异常。

表2 MOG抗体阳性7例患儿实验室检查及影像学特征

图1 急性播散性脑脊髓炎首发头颅MRI影像学结果(例3：A-D；例4：E-F)：例3：患儿，2岁，9月男性;例4:患儿,4岁,11月,女性，均以步态不稳、口齿不清为主要症状。A-C：分别为T2WI左侧额叶白质、壳核、丘脑斑片状高信号，左侧视神经条状高信号、脑桥斑片状高信号，两侧小脑中脚片状高信号；D：Flair 两侧额顶叶白质及放射冠多发斑片状高信号；E-F：分别为T2WI和Flair 两侧小脑半球白质及脑干高信号

图2 例2:急性播散性脑脊髓炎头颅MRI影像学结果，患儿,女性，9岁7月，以发热、惊厥持续状态、跛行、为主要症状。A：T1WI左侧额顶叶白质、丘脑肿胀低信号；B-D：分别为T2WI两侧额顶叶高信号，右侧岛叶和左侧丘脑、枕叶高信号，桥脑高信号；E-F：分别为Flair两侧额顶叶高信号，右侧岛叶和左侧丘脑、枕叶高信号

图3 例1:脊髓MRI影像学结果，患儿,男性，14岁，以发热、双下肢乏力、排尿困难为主要症状。A-B：T2WI压脂颈、胸髓高信号；C：横断面T2WI颈髓点状高信号

2.3 治疗和转归7例患儿均予大剂量丙种球蛋白(1 g/kg·d×2 d)，6例(除例5)糖皮质激素冲击(20 mg/kg·d×3 d)治疗，激素冲击治疗例2为3个疗程，其余5例均2个疗程，冲击期间予泼尼松片(2 mg/kg·d×4 d)口服，激素治疗总疗程3-6个月。例4和例5为复发病例，其中例4首次发病后予丙种球蛋白和激素冲击治疗好转，5个月后复发，予大剂量丙种球蛋白和糖皮质激素(2 mg/kg·d)治疗后好转，随访2月余未复发；例5以视力下降起病，当时查MOG抗体1∶10，外院予糖皮质激素(2 mg/kg·d)治疗10天左右视力恢复，约3个多月后以脑病表现复发，再查MOG抗体阴性，予人免疫球蛋白(1 g/kg·d×2 d)，糖皮质激素(2 mg/kg·d)治疗后好转，现(随访2年)未再复发。7例患儿症状消失，头颅及脊髓MRI结果复查明显好转，除例2外均恢复正常。

3 讨论

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)由中枢神经系统白质内多肽合成，是免疫球蛋白超家族的一员[5]，主要分布在中枢神经系统白质内的疏松髓鞘层中，在维持髓鞘的完整性、促进细胞间信息交流中发挥作用。MOG由218个氨基酸组成，相对分子质量为(26-28)×103[6,7]，人类MOG基因位于6号染色体p21.3-22[8]。MOG位于少突胶质细胞髓鞘的最外层，是中枢神经系统脱髓鞘疾病的重要识别靶点[7]，可见于多种免疫性脱髓鞘综合征[9-11]。

MOG抗体是Mader等[12]采用CBA技术，首次在水通道蛋白4(AQP4)抗体阴性的NMOSD患者血清中检测到的。AQP4是中枢神经系统主要的水通道蛋白，2006年AQP4抗体已被纳入视神经炎诊断的支持标准。有研究表明，儿童MOG抗体阳性率高于成人[13,14]，有人考虑这可能与神经髓鞘尚未成熟有关。大部分临床研究中，MOG抗体和AQP4抗体没有重叠[4,15]，本研究7例MOG抗体阳性病例，血清、脑脊液AQP4抗体检测均阴性。既往有研究表明，该病起病前或者病情反复前，多有前驱感染或疫苗接种史[16]，本研究中6例(6/7)有前驱感染病史，2例(2/7)有疫苗接种病史，与既往研究相仿。有儿童MOG抗体阳性脑脊髓炎相关研究显示临床症状中视神经炎表现多见[17]，本研究有3例患儿以视神经炎为首发症状，约占43%；存在脑病表现者约57%，性格改变、胡言乱语、谵妄等多见；3例患儿存在排尿困难等脊髓炎表现，约占43%。本研究各主要表现无明显占优势者，提示MOG抗体阳性的中枢神经系统脱髓鞘病临床表现具有多样性。目前研究多认为，MOG抗体介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病儿童病例中以ADEM多见，MS最少见[7,18]。本研究中，7名患儿最终诊断为NMOSD者2例(2/7)，ADEM者2例(2/7)，ON者1例(1/7)，ATM者1例(1/7)，1例尚不能归类，与既往研究结果相仿。有文献报道，MOG抗体介导的中枢神经系统脱髓鞘病可能成为一种新类型，“MOG抗体病”的概念由此被引出[1]，但对于不能归于某一类疾病的MOG抗体阳性患儿，MOG抗体病是否可以作为一个新的诊断仍有待研究。

影像检查方面，本研究病例有多部位受累表现，颅内脱髓鞘改变明显。MOG抗体阳性病例报道中，多有累及脊髓者，但本研究7例患儿中仅2例累及脊髓，1例累及脊髓全段，延髓、颈胸段病灶更为明显，经治疗3个月后头颅、脊髓MRI恢复正常。有6例患儿存在颅内病灶，大脑白质、脑干、小脑受累最多见，此与张敏等研究结果相似[19]。7例患儿颅内有病灶者居多，但临床症状与受累部位不完全相符，提示存在亚临床病灶。本研究中，3例患儿有排尿困难等脊髓炎症状，仅1例胸髓以下磁共振有病灶；3例视神经炎症状患儿，其视神经平扫及增强未见异常信号，其中1例患儿除视力下降外，还有眼痛，性格改变、胡言乱语等脑病表现，但该患儿头颅、脊髓MRI检查均未见异常信号，可见磁共振病灶范围大小与临床表现不平行。Ogawa等报道过4例伴有抽搐发作的MOG抗体阳性的单侧皮质脑炎[20]，本研究有2例出现抽搐病例，头颅MRI表现以左侧半球异常信号为主，与报道相似。

MOG抗体易累及视神经和脊髓下段，而AQP4抗体更易累及视神经后段、视交叉、脊髓上段[21]，Pache等研究发现，MOG抗体阳性视神经炎患者复发率更高[22]。MOG抗体介导的中枢神经系统脱髓鞘病对糖皮质激素治疗反应好，糖皮质激素可使细胞粘附因子表达减少，增强毛细血管内皮细胞功能，使血管通透性降低，减轻水肿、修复血脑屏障，改善病变区域神经传导功能[23]，延长激素用药对预防神经功能障碍和复发也有一定作用[24]，针对MOG抗体阳性病例易复发特点，激素减量时可以减慢速度。本研究3例患儿以视神经炎起病，予糖皮质激素冲击、大剂量丙种球蛋白治疗后症状好转，复测MOG抗体滴度明显下降。丙种球蛋白可增强抗原识别、封闭自身抗体，从而阻断免疫反应减少炎症因子的释放，一方面可减轻对脑组织的损伤[25]，另一方面促进神经髓鞘修复[26]。MOG抗体介导的中枢神经系统脱髓鞘病急性期治疗主要为糖皮质激素和大剂量丙种球蛋白[27]，糖皮质激素为免疫抑制剂，而丙种球蛋白可增强免疫力，两者连用可达到促进神经修复和减少不可逆性损伤的目的，同时也能减少并发症。对于前两种药物治疗效果欠佳或复发病例，选择免疫抑制剂治疗，可减少神经功能损害的累积，降低复发率[24]。我国张新颖等研究表明，对于首次发作、未形成明显神经系统障碍的病例，可暂不用免疫抑制剂治疗；而对首次发作已造成明显神经系统功能障碍或复发的患儿，应尽早使用有效、足量的免疫抑制剂[28]。急性期患者如免疫抑制剂治疗效果仍不理想者可考虑血浆置换，血浆置换可清除体内炎症因子、自身抗体等异常免疫成分，亦可引起严重贫血、血小板减少、感染等并发症，其有效性需结合临床实际进一步评估[29]。

MOG抗体阳性与儿童多种中枢神经系统脱髓鞘病有关，急性或亚急性起病，临床表现具有多样性，其中ADEM、NMOSD更多见，与前驱感染和疫苗接种可能有关，有易复发的特点。MOG抗体阳性患儿头颅磁共振常多部位受累，表现为孤立或多发的脱髓鞘病变，部分脊髓磁共振可见病灶。本次临床研究结论与既往报道有相似之处，也有不同点，由于本研究样本量较小，不具统计学意义。目前对于MOG抗体相关疾病虽有一定认识，但针对MOG抗体致病机制、影像学特征、治疗及预防复发的方案等，还有待大样本的进一步研究。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突关系