NT-pro BNP联合Cys-C评估慢性肾脏病患者心功能的价值

王精文,张 欢,赵冠杰,刘 锋

(吉林大学中日联谊医院 肾内科,吉林 长春130033)

全球约有十分之一的人患有慢性肾脏病(CKD)，位列全球死因第14位，且呈上升趋势。据估计，2030年CKD致死率将达到0.014%。此外，约7.6%的心血管疾病患者的死亡与肾功能受损有关[1]。CKD合并慢性心力衰竭(CHF)增加了患者的药物毒性作用风险、再住院风险、心血管死亡率以及全因死亡率，是影响患者预后和生存质量的重要因素[2]。由于部分CKD合并CHF患者的早期症状不典型，容易出现漏诊，这增加了CKD患者心血管疾病的死亡风险。现有研究表明，NT-pro BNP、Cys-C可能参与到肾功能不全及心力衰竭的发生发展中，二者对评估心肾功能具有重要参考价值。同时，作为临床上常规检验项目，NT-pro BNP与Cys-C具有准确、经济、易获取等特性。本研究通过探索NT-pro BNP、Cys-C与心肾功能的关系，以及NT-pro BNP联合Cys-C评估CKD患者心功能的价值，以期提高CKD患者CHF诊断的准确率，为CKD患者CHF的早期诊疗、病情评估提供客观的参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究对象为吉林大学中日联谊医院2018年1月至2019年12月期间以CKD为主诊断的165例住院患者，其中男性患者96例，女性患者69例，平均年龄(63.80±13.07)岁。肾功能分期依据估算肾小球滤过率(Estimated Glomerular Filtration Rate,eGFR)，其中G1期24例，G2期42例，G3期38例，G4期37例，G5期24例；心功能分级依据纽约心脏病学会(New York Heart Association,NYHA)心功能评分标准，其中Ⅰ级25例，Ⅱ级69例，Ⅲ级40例，Ⅳ级31例。

1.2 纳入和排除标准

诊断依据：(1) CKD诊断及分期依据2012年KDIGO慢性肾脏疾病临床实践指南；(2) CHF诊断及分级依据Framingham诊断及NYHA心功能评分标准。

纳入标准：(1)符合上述CKD及CHF的诊断依据；(2)了解并自愿参与本研究，且签订知情同意书。

排除标准：(1)急性肾损伤、全身感染性疾病患者；(2)急性心力衰竭、先天性心脏病、原发性心肌病、心肌炎、急性心肌梗死、恶性心律失常等患者；(3)恶性肿瘤、意识障碍及结缔组织疾病患者；(4)糖尿病、甲状腺疾病患者。

1.3 研究方法

研究对象需隔夜禁食水8-12 h，次日清晨空腹抽取静脉血5 ml，留取血清保存待检。采用电化学发光法测定血清中NT-pro BNP的质量浓度，检测仪器及试剂为Roche公司的cobase601全自动电化学发光仪及配套试剂；采用免疫比浊法测定血清中Cys-C的质量浓度，检测仪器为美国贝克曼公司的AU5821型全自动生化分析仪,检测试剂购于中生北控公司。肾功能评价方法：采用2005年修订的肾脏病饮食改良(Modification of Diet in Renal Disease,MDRD)研究简化公式:eGFR(ml/min*1.73 m2)=186×Scr(μmol/L)-1.154×年龄-0.203×性别系数(男性系数为1.0,女性为0.742)。

1.4 统计学处理

本研究应用SPSS 25.0软件对数据进行分析。不服从正态分布的计量资料采用中位数(M)及四分位数间距(P25,P75)表示，组间比较采用秩和检验。计数资料采用频数及构成比表示，组间比较采用秩和检验。NT-pro BNP、Cys-C与心肾功能综合分级的关系采用秩和检验方法进行分析； NT-pro BNP与Cys-C间的相关性采用Spearman相关性分析法进行分析。通过绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析NT-pro BNP、Cys-C及NT-pro BNP联合Cys-C诊断CKD患者CHF的价值。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 CKD患者年龄及性别构成

将165例CKD患者按肾功能分为5组，各组间患者的年龄、性别构成如表1所示，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 不同肾功能分期年龄、性别构成表

2.2 NT-pro BNP、Cys-C与心肾功能综合分级关系

当肾功能分期相同时，NT-pro BNP水平随着心功能分级的增加而升高；当心功能分级相同时，NT-pro BNP水平随着肾功能分期的增加而升高，差异具有统计学意义(P<0.05),见表2。

当肾功能分期相同时，Cys-C水平整体上随着心功能分级的增加而升高；此外，在肾功能G4期时,心功能II级Cys-C质量浓度中位数数值与心功能I级相同，但Cys-C质量浓度P25、P75数值大于心功能I级。当心功能分级相同时，Cys-C水平均随着肾功能分期的增加而升高，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 NT-pro BNP、Cys-C与肾功能三者间的相关性分析

NT-pro BNP与eGFR的相关系数r为-0.615，呈负相关性；Cys-C与eGFR的相关系数r为-0.892，呈显著的负相关性；NT-pro BNP与Cys-C的相关系数r为0.687，呈正相关性，差异具有统计学意义(P<0.05)，见图1、2、3。

表2 NT-pro BNP、Cys-C与心肾功能综合分级关系

图1 NT-pro BNP与eGFR的相关性 图2 Cys-C与eGFR的相关性 图3 NT-pro BNP与Cys-C的相关性

2.4 NT-pro BNP、Cys-C独立及联合检测CKD患者心力衰竭的价值

NT-pro BNP、Cys-C独立检测CKD患者CHF的价值如表3所示。在诊断界值上，NT-pro BNP、Cys-C诊断CHF的界值均随着CKD分期的增加而增加。在准确率上，NT-pro BNP在肾功能各分期中诊断CHF的ROC曲线区域下面积(AUC值)均大于Cys-C。在敏感度上，NT-pro BNP 在肾功能G1-G4期中诊断CHF的敏感度高于Cys-C；而在肾功能G5期中，NT-pro BNP诊断CHF的敏感度低于Cys-C。在特异性上，NT-pro BNP在肾功能G1-G4期中诊断CHF的特异性低于Cys-C，在肾功能G5期中高于Cys-C,差异具有统计学意义(P<0.05)。

NT-pro BNP联合Cys-C检测CKD患者CHF的价值如图4、表3所示。在准确率方面，肾功能在G1-G5期中，NT-pro BNP联合Cys-C诊断的CKD患者心衰的ROC曲线区域下面积(AUC值)均优于NT-pro BNP、Cys-C单独检测，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表3 NT-pro BNP、Cys-C独立及联合检测CKD患者CHF的价值

3 讨论

NT-pro BNP是心肌细胞合成和释放的，由76个氨基酸组成，分子量为8500[3]。NT-pro BNP不仅是诊断心衰有效的生物学标志物，而且对心血管事件的预后也具有高度的预测性。NT-pro BNP主要通过肾脏进行代谢，肾小球滤过功能的降低和肾小管处理(再吸收或局部降解)的改变使NT-pro BNP的清除率降低[4]。Cys-C是小分子碱性分泌性非糖化蛋白质，正常情况下可自由通过肾小球滤过膜,在近端小管处被重吸收、降解，长期以来作为反映肾小球滤过率的理想标志物[5]。相较于肌酐，Cys-C含量更加稳定、敏感，不仅与性别、年龄、身高及肌肉质量等因素无关，而且当肾脏出现轻微缺陷时，血清中Cys-C水平就会出现升高[6]。研究表明，血清中Cys-C可能通过心室重构、氧化应激、冠状动脉硬化、炎症刺激等机制参与到CHF的发生发展中[5]。本研究旨在探究NT-pro BNP、Cys-C与心肾功能关系，为排除年龄、性别对NT-pro BNP及血糖、甲状腺激素对Cys-C的影响，特选取血糖、甲状腺激素水平正常的CKD患者，且各组间年龄、性别差异无统计学意义[7]。

研究通过分析血清NT-pro BNP、Cys-C水平与心功能的关系发现NT-pro BNP、Cys-C随心功能分级的增加而升高，表明Cys-C、NT-pro BNP可能参与到心肌细胞的损伤，且对心功能恶化程度的评估具有指导作用。但NT-pro BNP在肾功能各分期中诊断CHF的准确率均高于Cys-C，还具有较高的敏感度和特异性，充分证实了NT-pro BNP在临床上用于诊断心力衰竭、判断预后及指导治疗上的优势。另一方面，血清中NT-pro BNP水平不仅与Cys-C之间存在正相关性，而且与eGFR也存在显著的负相关性，肯定了NT-pro BNP与肾功能之间的相关性。随着肾功能受损程度的加重，肾小球滤过能力及肾小管处理能力的降低，血清中NT-pro BNP水平也随之升高。NT-pro BNP与Cys-C均随着心肾功能的恶化而升高，说明NT-pro BNP、Cys-C在CKD合并CHF的病理机制中存在一定的联系。CKD患者作为心力衰竭的高危人群，因此，在评估CKD患者的心功能时，也需要对患者的肾功能进行综合考虑。

图4 NT-pro BNP、Cys-C独立及联合检测CKD患者CHF的ROC曲线

以上研究表明，NT-pro BNP与Cys-C对CKD患者CHF的诊断具有指导意义，且二者之间紧密相关；在此基础上本研究进一步分析了NT-pro BNP联合Cys-C对CKD患者CHF诊断的指导价值。

研究通过绘制ROC曲线分析NT-pro BNP联合Cys-C对CHF的诊断价值，发现NT-pro BNP联合Cys-C在CKD 患者肾功能各分期中诊断CHF的AUC值均高于NT-pro BNP、Cys-C单独检测，即联合应用NT-pro BNP与Cys-C诊断CKD患者合并CHF的准确率优于Cys-C、NT-pro BNP单独检测。在临床工作中，联合应用NT-pro BNP与Cys-C可提高CKD患者CHF的确诊率，对患者的预后及生存质量都具有重要意义。同时，研究还发现NT-pro BNP、Cys-C在CKD患者肾功能不同分期中诊断CHF的界值会随着肾功能的恶化而升高。今后我们在对CKD患者进行心功能评估，还应考虑到肾功能处于不同阶段时对NT-pro BNP及Cys-C水平产生的影响。

综上所述，NT-pro BNP及Cys-C水平与心肾功能密切相关，同时相较于NT-pro BNP和Cys-C独立诊断CKD患者CHF，联合检测的性能更加优异。因此，建议对CKD患者应用NT-pro BNP联合Cys-C进行心功能评估，同时应结合肾功能情况采用不同的诊断界值。