中医药治疗化疗相关周围神经病变用药规律研究

黄重铭， 彭慧婷， 曹洋

1.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405

化疗相关周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是化疗中最常见的长期病变反应之一，是化疗药物对周围神经系统的损伤而引起的。CIPN 的发生率及病情程度与化疗药物的种类、剂量强度、累积剂量、治疗进度、给药持续时间及评价间隔时间、遗传因素、基础疾病等密切相关[1]。这些症状在治疗初期即可出现，在化疗结束后可逐渐缓解消失，但也可长期存在，甚至是不可逆的。多种抗肿瘤药物可导致CIPN 的发生，常见的有奥沙利铂，紫杉类（紫杉醇、多西他赛），长春花生物碱（长春新碱、长春碱），沙利度胺和硼替佐米等[2]。CIPN 的典型症状包括四肢末端对称性、进行性的麻木感、刺痛感和烧灼感，疼痛或遇冷加重，严重时甚至出现四肢腱反射消失或运动失调等，严重影响肿瘤患者的生存质量和治疗依从性。目前西医治疗CIPN 药物分为神经性疼痛管理（阿片类、三环类抗抑郁药、抗惊厥药、5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、非甾体抗炎药）和营养补充剂两大类，但治疗效果并不理想[3]。CIPN尚缺乏有效的预防和治疗方案[4]。

目前，中医药治疗CIPN 的临床研究日益增多，并在部分患者的治疗上取得了满意的结果。丁蓉等[5]采用补阳还五汤预防奥沙利铂所致周围神经毒性，连续服用4个化疗周期，结果显示治疗组的CIPN 发生率明显低于对照组（33.3%vs 62.5%）。张健等[6]发现使用益气健脾通络法治疗CIPN 的效果明显优于甲钴胺。中医药在缓解化疗导致的周围神经疼痛与麻木，以及减少和预防CIPN 发生等方面表现出较大的优势，可在一定程度上弥补西医治疗的不足，具有广泛的发展前景[1]。然而，现代医家对CIPN的分型不同，治疗CIPN的思路、治法与用药各不相同。为了寻找更有效的中医药治疗方案，亟需对治疗经验进行总结。古今医案云平台（V2.0）（原中医医案知识服务与共享系统），是由中国中医科学院中医药信息研究所临床应用与健康管理研究室开发的用于汇总、挖掘、分析名医诊疗和用药规律的服务平台，该平台可实现医案检索、采集录入、管理、统计分析等功能。本研究运用古今医案云平台（V2.0）对治疗用药的共性规律进行挖掘，为临床治疗本病提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

计算机检索中国知网、万方、维普等数据库，以“化疗”、“神经毒性”、“周围神经病变”、“神经损伤”、“中药”、“方剂”为检索词进行检索，再按纳入与排除标准进行人工筛选。各个数据库检索时间范围均为从该数据库建库到2019 年10月1日。

1.2 纳入标准

①中药汤剂治疗化疗所致外周神经病变的随机对照实验；②研究对象为经化疗后出现周围神经病变的患者；③治疗方法包括中药内服和中药外洗或熏洗，有明确的可有效改善化疗后周围神经病变的中药处方且用药种类不少于2种，可合并其他中西医疗法。

1.3 排除标准

①综述及系统评价；②个案或验案报道；③动物实验；④重复发表的文献；⑤剂型为中成药，中药注射液等非中药汤剂的研究，或中药用法为敷贴、离子导入等研究；⑥其他疾病所导致的周围神经损伤，如糖尿病、脑血管疾病、外伤等。

1.4 数据录入

将符合纳入标准的文献中的处方录入古今医案云平台（V2.0）。录入完成后，对数据进行再次校对，以确保录入数据的准确性。

1.5 中药名称规范

使用古今医案云平台（V2.0）中的“医案标准化”功能对录入处方的治法和药物进行规范。其中药物规范以《中国药典》2015 年版上的中药名称为标准。其中对于不同产地而命名不同的同种中药，如“北芪”、“生黄芪”统一为“黄芪”；“淮山”、“山药”统一为“山药”。对于炮制方法不同且功效不同的同种药物则分别录入，如“甘草”和“炙甘草”。

1.6 数据分析

将标准化后的处方导入分析池，使用古今医案云平台（V2.0）中的“数据挖掘分析”模块，对录入的处方进行用药规律分析。分析内容主要包括用药频次分析、中药属性分析、治法、常用药对和核心处方等。用药频次分析是统计中药在纳入处方中使用的次数以及占所有处方的百分比。中药属性分析是对中药的四气、五味、归经进行统计关联分析，以探究药物之间的关联性和相关性。其中支持度表示一种中药和另一种中药在同一个处方中出现的概率，置信度指包含一种中药的处方中同时也包含另一种中药的概率，提升度反映药物之间的相关性，提升度＞1且越高表明正相关性越高，提升度＜1 且越低表明负相关性越高，提升度=1表明没有相关性。在古今医案云平台的“用药”界面上，点击“中药配伍”，设定置信度≥0.7 支持度≥0.25，提升度＞1，得到中药治疗化疗所致外周神经病变的常用药对与核心组合。复杂网络分析用于寻找核心处方，参考相关研究，设置边权重为50，获得核心处方[7，8]。

2 结果

2.1 文献检索及纳入情况

初筛共检索到424篇中药治疗化疗所致外周神经病变的文献，再次筛选排除不符合纳入标准的文献，最终纳入文献167篇。以内服法为主的文献106篇，合计处方94首，文献涉及的化疗药物包括奥沙利铂（75 篇）、紫杉醇（14 篇）、草酸铂（13 篇）、长春新碱（7 篇）、硼替佐米或沙利度胺（1 篇）；以外洗治法为主的文献61 篇，处方共计61 首，文献涉及奥沙利铂（49 篇）、紫杉醇（13 篇）、长春新碱（6篇）、卡培他滨（2篇）等化疗药物所致的CIPN。

图1 文献筛选流程Figure 1 The process of literature screening

2.2 治法分析

内服方涉及治法106种，其中频次最高的2种治法为益气养血、活血通络。外洗方共涉及63 种治法，筛选出频次最高的2个治法为温经通络、活血化瘀。治疗CIPN 处方的高频治法见表1。分别对内服方和外洗方的高频治法进行“治法-中药”关联分析，获得该治法的常用中药组合（表2）。

表1 治疗CIPN处方高频治法（前5位）Table 1 High frequency therapeutic method of CIPN prescription（top 5）

表2 治法-药物关联（前5位）Table 2 Relationship between therapeutic method and medicine（top 5）

2.3 用药频次分析

外洗方纳入61首处方，涉及98种中药。出现频次前十位的中药分别为：桂枝、红花、川芎、黄芪、当归、赤芍、鸡血藤、威灵仙、白芍、地龙（见图2）。内服方纳入的文献共包括94 首处方，涉及160 种中药。出现频次前十位的中药分别为：黄芪、当归、桂枝、鸡血藤、白芍、川芎、甘草、地龙、红花、赤芍（见图3）。

图2 外洗方高频中药（前10位）Figure 2 High frequency traditional Chinese medicine of prescriptions for external washing（top 10）

图3 内服方高频中药（前10位）Figure 3 High frequency traditional Chinese medicine of prescriptions for internal use（top 10）

2.4 中药性味归经频次统计

在94 首治疗CIPN 的内服方用药中，药性以温、平、微寒、微温类药物使用较多，其中以温性药物最多；药味以甘、辛为主；以入肝经的药物最多，其次为脾经、心经、肺经和肾经。在61首外洗方用药中，药性以温、微寒、平为主，药味以辛、甘、苦为主，以入肝经药物最多，其次为心、脾、肺、肾经。

2.5 关联分析

按照关联药物同现频次由大到小进行排序，内服方前3 位分别为鸡血藤-黄芪，桂枝-黄芪，桂枝-当归，外洗方前3 位分别为：红花-桂枝，川芎-桂枝，当归-桂枝。关联药物频次分析结果前10项见表3。

表3 治疗CIPN处方药物关联分析Table 3 Drug association analysis of CIPN prescription

2.6 复杂网络分析

分别对内服方和外洗方进行复杂网络分析，得出两首核心处方（图4）。内服方核心处方为：黄芪、桂枝、当归、地龙、白芍、川芎、鸡血藤。外洗方核心处方：黄芪、桂枝、当归、赤芍、川芎、鸡血藤、红花。

图4 治疗CIPN处方药物复杂网络Figure 4 Drug complex network of CIPN prescription

3 讨论

中医典籍中并没有关于CIPN 相对应的病名记载。CIPN 常见临床表现包括四肢末端麻木感、刺痛感和烧灼感等，当属于中医学的“痹证”范畴。痹证是以肢体关节疼痛、肿胀、麻木、重着以及活动不利为主要症状的疾病。《素问·痹论》指出：“风寒湿三气杂至，合而为痹，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为湿痹”。说明导致痹证的产生与外邪密切相关，风寒湿是导致痹证的三种重要病理因素。明·汪机《医学原理》曰：“有气虚不能导血荣养筋脉而作麻木者，有因血虚无以荣养筋肉，以致经隧涩而作麻木者”，认为痹证是因为气血亏虚，筋脉肌肉失养、经隧不畅所致。清·王清任《医林改错》云：“元气既虚，必不能达于血管，血虚无力，必停留而瘀。血脉瘀阻，不能达于四末，筋脉失于濡养则肢体麻木不仁，络脉瘀阻，阳气不能鼓动，则刺痛难忍遇寒加重”。其观点与汪机相似，并强调气虚血瘀，阳气不能通达四末，突出气虚之病机。张锡纯在《医学衷中参西录》对痹证的病机和治法进行进一步的阐述。他提出：“从来治腿疼臂疼者，多责之风寒湿痹，或血瘀、气滞、痰涎凝滞。不知人身之气化壮旺流行，而周身痹者、瘀者、滞者，不治自愈，即偶有不愈，治之亦易为功也。治疗时历久调治不愈者，补其元气以流通之，数载沉，亦可随手奏效也”。张锡纯认为痹证属本虚标实之证，治疗上应注重扶助正气以祛邪[9]。

本研究共纳入文献167 篇，其中内服方涉及94 首处方，外洗方涉及61 首处方。结合中医古籍对痹证的认识以及CIPN 的临床表现，目前文献多认为本病责之于“气虚”与“血瘀”[1]。通过数据挖掘对高频药物分析、关联分析、及复杂网络进行分析，发现治疗CIPN 的主要用药涉及黄芪桂枝五物汤、补阳还五汤、当归四逆汤等多首方剂的用药和药对，体现出益气温经，活血通络的治疗思路。治法分析表明，内服方以益气养血、活血通络为主要治法，外洗方以温经通络、活血化瘀为主要治法，符合目前大多数医家对本病“气虚”、“血瘀”机制的认识。

根据中药属性的分析结果，我们发现内服方和外洗方用药的中药属性非常相似。药物四气均以温、平为主；五味以甘、辛为主；归经均以肝经、脾经为主。化疗药物损伤机体脏腑功能，尤其以脾肾损伤为主[10]。甘温药物能温补脏腑肌肉，补益气血。《素问·阴阳应象大论》认为：“形不足者，温之以气”，说明对于形体虚弱、气血亏虚的病人应该注重使用益气温阳的治疗方法。现代药理学研究表明，甘温药物的主要成分包括糖类、氨基酸、蛋白质、苷类等机体代谢所需的营养成分，能够起增强体质，提高免疫力等作用[11]。《难经·二十二难》指出：“血得温则行，得寒则凝”，运用辛温的药物以宣畅气机、振奋阳气、温化瘀血、推动血行。另外，药物归经分析提示要注重从从肝脾论治。肝失疏泄，肝血亏虚，血行瘀滞，治以疏肝行气，养血柔肝，活血化瘀，温经通络；土虚木郁，脾失运化，治以健脾益气。

本研究对纳入处方进行复杂网络分析，得出两首核心处方。两首核心处方组成相似，在组方上均体现了益气温经，补血活血的治法。地龙是内服核心处方中唯一的虫类药。虫类药善于走窜，具有搜风剔邪、化瘀通络、消肿散结、宣痹止痛的特点[12]，可在辨证基础上配伍使用以提高疗效。综上所述，本研究应用古今医案云平台（V2.0）对纳入文献治疗CIPN 的用药规律进行研究，分析结果对临床治疗CIPN 有一定的参考价值，但其疗效仍有待通过进一步临床研究的检验。