小剂量右美托咪啶对瑞芬太尼停药后痛觉过敏的抑制作用研究

陈晓君 郭瑞宏

摘 要：目的 观察小剂量右美托咪啶对瑞芬太尼停药后引起的痛觉过敏的抑制作用。方法 选择日间腹腔镜胆囊切除手术患者80例，ASAⅠ或Ⅱ级，随机将受试者分为两组，右美托咪啶组（D组，40例）和对照组（C组，40例）。两组分别给予0.5ug/kg的右美托咪啶和等容量的生理盐水30ml，记录两组患者拔管和苏醒时间、要求镇痛的患者人数、曲马多用量和不良事件。由不知情护士分别于拔管后15 min、30 min、60min、120min对两组患者进行疼痛视觉模拟评分、Ramsay评分。结果  拔管时间两组患者比较无统计学意义（P>0.05）;苏醒时间右美组略长于对照组。右美组要求镇痛患者的例数（11/40vs23/39）低于对照组（P <0.05）;VAS评分30min，60min，120min对照组高于右美组（P <0.05）;各时点Ramsay评分两组患者无统计学差异。结论 日间腹腔镜胆囊切除手术应用小剂量右美托咪啶可以有效预防瑞芬太尼麻醉后的痛觉过敏，但会延长苏醒时间。（P<0.05）。

关键词：右美托咪啶;瑞芬太尼;腹腔镜胆囊切除手术;痛觉过敏

日间腹腔镜下胆囊切除术已经成为腹腔镜胆囊切除手术的主要方式。作为一种快通道手术流程，对麻醉医师在整个围术期的工作提出了更高的要求。日间手术麻醉不仅要求患者苏醒迅速，便于对其意识和神经功能作出及时准确地评估;而且要求患者无躁动及呼吸抑制，血流动力学稳定，提高医疗安全及患者的满意度。瑞芬太尼是一种超短效的阿片受体激动剂[1]。具有起效快、恢复快、无蓄积等优点，增加了麻醉的可控性，可以持续静脉滴注至手术结束而不易造成苏醒延迟和呼吸抑制。已成为外科麻醉主要的阿片类药物[2]。但作为快通道麻醉药物，停药后镇痛作用快速消失。导致血压升高，心率增快，躁动等，对患者恢复极为不利。瑞芬太尼大剂量应用还会诱发疼痛加剧或痛觉异常的现象，即痛觉过敏，成为临床上使用瑞芬太尼的主要顾虑[3][4]。以往多采用追加镇痛药或使用血管活性药进行干预，但易发生不宜唤醒，呼吸抑制，恶心呕吐等情况，效果不甚理想，甚至延迟患者出院。右美托咪啶是新一代高选择性α2肾上腺素受体激动剂，其中枢性抗交感作用，可以产生一种近似自然睡眠的镇静作用[5];还具有一定的抗焦虑、镇痛、利尿作用，对呼吸系统抑制作用轻微，对心、肾和脑等器官功能产生一定的保护特性[6]。本研究旨在观察日间腹腔镜胆囊切除手术结束前使用右美托咪啶减轻瑞芬太尼痛觉过敏的效果。

资料与方法

1.一般资料：选择北京市密云区医院2018年5月-2019年7月日间腹腔镜胆囊切除手术患者80例，年龄为18～65岁，体重55～75kg之间，美国麻醉医师学会分级I～Ⅱ级，按随机分组表分为右美托咪啶组（D组，40例）和对照组（C组，40例）。患者神智清楚，无心肺疾患，无严重肝肾功能障碍。排除标准：神志不清、长期使用大剂量镇静药、老年痴呆以及缓慢性心律失常者、术后不能立即拔管者、吸毒酗酒有精神病史及严重肥胖者、对阿片类药物有禁忌者、不会或不方便操作病人自控镇痛（PCA）的病人。

2.麻醉方法：术前评估在麻醉门诊完成。所有患者签署知情同意书并进行视觉模拟评分法（VAS）和Ramsay镇静评分的讲解和演示，以取得患者的理解和配合。術前常规禁食8 h，禁饮4 h，入室后开放静脉，建立液体通路，局麻下行桡动脉穿刺置管，建立有创监测。所有患者监测心率（HR）、血压（BP）、呼吸频率（RR）、脉搏血氧饱和度（SpO2）、脑电双频谱指数（BIS）。待患者情绪稳定，BIS无干扰后，分别行气管插管全身麻醉，麻醉诱导采用芬太尼、丙泊酚和罗库溴铵，插管后行机械通气。术中维持采用瑞芬太尼0.1—0.2ug/kg/min和丙泊酚3-5ug/ml泵注，维持BIS40-60之间。待胆囊切除止血完毕后分别经静脉泵输入盐酸右美托咪啶定注射液0.5ug/kg 30mL持续输注15min和等容量0.9%氯化钠溶液30mL持续输注15min。术中行血气分析。手术结束前约30min，停止给予任何（瑞芬太尼除外的）麻醉性镇痛药和肌松药;术毕给予新斯的明和阿托品以拮抗肌松药残留作用。术后镇痛应用PCA泵，芬太尼+托烷司琼+生理盐水。待患者神志清醒，呼吸肌力恢复满意后拔除气管内导管，送麻醉恢复室（PACU）观察，2小时后送返病房，第2天上午出院。患者根据随机表法分为两组：Dex组（D）和对照组（C）。试验药物根据随机分配表和“双盲”原则提供。符合入选要求的病例，按手术时间顺序依次编号，依随机编号给患者用药，每例患者对应一个药物编号。药物配制方法：Dex（2mL）+48ml 0.9%的氯化钠注射液稀释成4?g/ml，由不直接参加临床研究的护士按0.5ug/kg配制成30mL溶液;对照组为30mL生理盐水溶液。两组患者均于胆囊切除止血完毕后由不知药物配方的麻醉医生静注相同容量溶液。

3.观察指标：记录各时间点的SBP、DBP、HR、SPO2、BIS;患者苏醒时间（停用麻醉药至呼之睁眼的时间）、拔管时间（停用麻醉药至拔出气管导管的时间）、瑞芬太尼的总用量、出入量、要求镇痛人数、苏醒期的不良事件（包括恶心呕吐、寒战、躁动等）。分别于苏醒后15 min、30 min、60 min、120 min由不知情护士评估患者（1）镇静水平：Ramsay镇静程度评级：①不安静，烦躁;②合作、安静;③嗜睡，能听从指令;④睡眠状态，可唤醒;⑤入睡，对刺激反应缓慢;⑥深睡状态，不能唤醒。（2）由另一不知情的麻醉护士对清醒患者进行疼痛视觉模拟评分（VAS）。当VAS评分>4分时，静脉注射曲马多1.5—2 mg/kg，必要时可重复给药。记录两组患者拔管和苏醒时间、要求镇痛的患者人数、曲马多用量、出入量和不良事件。分别于苏醒后15 min、30 min、60min、120min进行疼痛视觉模拟评分、Ramsay评分。

4.术中事件：MAP下降超过25%或HR<50次/分，立即给予麻黄碱5mg或阿托品0.2mg。记录其它药物的使用情况及病人出现的不良反应。

5.统计学方法：本次实验数据的统计分析由SPSS 19.0统计软件实现。所有计量资料均行正态性检验，结果符合正态分布的以均数±标准差（x±s）表示，不同组别间的比较采用独立样本t检验，结果符合非正态分布的数据以中位数表示，不同组别间的比较采用秩和检验，计数资料采用χ2检验。当P<0.05时，认为差异有统计学意义。

结果

1.患者的一般资料：两组患者的性别、年龄、身高、体重、麻醉时间、手术时间、瑞芬太尼总用量比较无统计学差异（P>0.05），见表1。

（对照组中1例出血>2000ml，未计入统计范围。）

2.拔管时间比较两组患者无统计学意义（P=0.114，P>0.05）;右美组苏醒时间略长于对照组（P=0.009，P<0.05）。右美组要求镇痛例数（11/40vs23/39）低于对照组（P=0.009，P <0.05）;见表2。

3.拔管后30min，60min，120min 两组患者VAS评分对照组高于右美组（P <0.05）;各时点Ramsay评分两组患者差异无统计学意义，见表3表4。

讨论

日间手术（ambulatory surgery），指患者入院、手术和出院在1个工作日内完成的手术，但不包括门诊手术。日间腹腔镜胆囊切除术已经成为腹腔镜下胆囊切除的主要方式 [7]。术前门诊评估、术中快通道麻醉和术后快速恢复是日间手术成功实施的必要條件。作为一种快通道手术流程，对麻醉医师在整个围术期的工作提出了更高的要求 [8]。理想的日间手术快通道麻醉药物应具有诱导平稳、起效快、恢复快、血流动力学平稳、无蓄积、术后苏醒迅速等特点。瑞芬太尼具有起效快、代谢快、无蓄积、苏醒迅速等优点，近年来广泛应用于日间手术 [9]。但瑞芬太尼停药后镇痛作用快速消失，可能会诱发严重的术后疼痛，甚至疼痛异常的痛觉过敏现象，导致血压升高、心率增快、躁动等，影响患者的满意率及恢复时间，需要在手术的适当时机辅以药物以完成有效的镇痛治疗[10]。右美托咪啶是一种高效、高选择性的α2受体激动剂。蓝斑核是脑内α2受体最密集的区域。右美托咪啶通过兴奋蓝斑核内的α2A受体，降低交感活性，抑制去甲肾上腺素的释放，产生剂量依赖性的镇静、催眠和抗焦虑作用。与传统的镇静药不同，右美托咪啶产生镇静作用的主要部位不在脑皮质，其独特的药理学作用，不需要激活GABA系统即可产生一种类似于自然睡眠的镇静状态，患者易被言语刺激唤醒，刺激消失后又能很快进入睡眠状态[11]。右美托咪啶具有明显的镇静、镇痛、抗焦虑、催眠和遗忘作用，能够抗交感、抑制应激反应、易唤醒，稳定血流动力学，对呼吸系统的抑制作用轻微，具有脑、心肌、肾脏保护作用，同时还能够止涎，以及预防谵妄、躁动等[12]。动物实验已表明右美托咪啶具有抗痛觉过敏的作用。本研究患者使用右美托咪啶，避免了吗啡类药物呼吸抑制恶心呕吐等缺点，利于对患者术后进行评价，同时患者的安全性得以提高。本研究观察日间腹腔镜胆囊切除手术患者在胆囊切除止血完成后给予0.5ug/mg右美托咪啶后患者在PACU的情况。结果发现患者在PACU约2—3 h，要求镇痛的人数右美组明显少于对照组;两组患者拔管时间比较无统计学差异（P>0.05）;右美组苏醒时间略长于对照组，平均延长约9.8min，不足以影响患者术后的评价。拔管后30min，60min，120min对照组VAS评分高于右美组（P <0.05）;各时点Ramsay评分差异两组患者比较无统计学意义。综上所述，日间腹腔镜胆囊切除手术瑞芬太尼麻醉后术毕前给予小剂量右美托咪啶可以有效减轻瑞芬太尼所致的痛觉过敏，减轻躁动等不良反应，同时不延长拔管时间。

局限

本研究选择北京市密云区医院2018年5月-2019年7月日间腹腔镜胆囊切除手术患者80例，按随机表分为右美托咪啶组（40例）和对照组（40例），样本数相对较小，右美组0.5ug/kg 30mL持续输注15min，对照组同等容量的生理盐水，方法比较单一，如条件允许，可分别给与0.2ug/kg，0.4ug/kg，0.6ug/kg，0.8ug/kg等多种剂量观察。

参考文献

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本文第一作者为陈晓君，通讯作者为郭瑞宏。