灯盏花素预处理对脑膜瘤切除患者脑保护作用及睡眠质量的影响

唐建成　黄焕森

摘要 目的：評价灯盏花素预处理对脑膜瘤切除术患者围术期血清白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素8（IL-8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平及术后认知功能和睡眠质量的影响。方法：选取2017年7月至2018年8月广州医科大学附属第二医院收治的ASA分级I-II级择期行脑膜瘤切除术的患者40例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组20例，对照组用生理盐水处理，观察组用灯盏花素预处理。2组患者均采用气管插管全身麻醉，患者于预处理完毕即刻（T1）、预处理后24 h（T2）、48 h（T4）及术后72 h（T4）抽取静脉血，测定血清IL-6和IL-8、TNF-α水平，记录患者生命体征：平均动脉压（MAP）、心率（HR）、血氧饱和度（SpO2）、脑电双频指数（BIS）、呼末二氧化碳（PETCO2），并且分别术前1 d和术后3 d对2组患者均采用MMSE、MocA量表进行神经认知功能评价及评估匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估。结果：2组患者年龄、身高、体质量、ASA分级、术前匹兹堡睡眠质量指数差异无统计学意义（P>0.05），观察组IL-6和IL-8、TNF-α的水平明显低于对照组（P<0.05），观察组与对照组患者术后认知功能均有所损害，但观察组患者术后认知功能评分、匹兹堡睡眠质量指数明显优于对照组（P<0.05）。结论：灯盏花素预处理可以降低脑膜瘤切除术患者血清中IL-6和IL-8、TNF-α水平，可以改善患者术后认知功能及术后睡眠质量。

关键词 灯盏花素;脑膜瘤;认知功能;匹兹堡睡眠质量指数

Effects of Breviscapine Pretreatment on Brain Protection and Sleep Quality in Patients with Meningioma Resection

TANG Jiancheng，HUANG Huansen

（Department of Anesthesiology，The Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510260，China）

Abstract Objective：To evaluate the effects of breviscapine pretreatment on serum levels of interleukin6（IL-6），interleukin8（IL-8）and TNF-a（TNF-a）and postoperative cognitive function and sleep in patients undergoing meningioma resection.Methods：Forty received elective meningioma resection patients of ASA grade I-II were randomly divided into two groups：Breviscapine pretreatment group（D group）and Control group（C group）.Both groups received general anesthesia with endotracheal intubation，Venous blood was extracted immediately after pretreatment（T1），24 h after pretreatment（T2），48 h after pretreatment（T4）and 72 h after pretreatment（T4），then injected into a tube for centrifugation，serum was separated，stored at-80 ℃，and the levels of IL-6，IL-8 and TNF-a were determined by radioimmunoassay.Cognitive function was evaluated on the first day and the third day after surgery.Record the patients average arterial pressure（MAP），heart rate（HR），oxygen saturation（SpO2），bispectral index（BIS）.Results：The levels of IL-6，IL-8 and TNF-a in group D were significantly lower than those in group C（P<0.05）.Conclusion：Breviscapine pretreatment can reduce serum levels of IL-6，IL-8 and TNF-a in patients with meningioma resection，and improve postoperative cognitive function and sleep.

Keywords Breviscapine;Meningioma;Cognitive function;Pittsburgh sleep quality

中图分类号：R742;R338.63文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.02.001

脑膜瘤是常见的神经外科原发性肿瘤，约占颅内原发肿瘤的30%，年发病率为7.61/10万[1]。脑膜瘤在病理上以良性居多（WHOⅠ级），只有少部分是恶性的（WHOⅡ/Ⅲ级）。相关报道证实[2]，我国脑膜瘤的发病率随着老龄化的到来逐年增高。大部分脑膜瘤可以通过手术切除治愈，但手术本身带来的脑组织、大脑皮质的创伤及麻醉因素引起的术后认知功能障碍（Postoperative Cognitive Dysfunction，POCD）成为影响患者术后生命质量的一大难题。围术期麻醉医生是否可以通过预防措施缓解患者术后认知功能障碍是亟待解决的临床难题。将中医中药引入到临床应用起到围术期脑保护作用，改善患者术后认知功能是符合国情和广大患者的利益一项举措。本试验将在患者入院后进行灯盏花素预处理，探讨其对患者术后神经炎症、认知功能及睡眠质量的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年7月至2018年8月广州医科大学附属第二医院收治的ASAI-II级择期行脑膜瘤切除术的患者40例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组20例。对照组中男10例，女10例，年龄38～60岁，平均年龄（49±6）岁，体质量55～72 kg，平均体质量（66.3±3.9）kg;ASA分级I级18例，II级1例;观察组中男11例，女9例，年龄37～63岁，平均年龄（47±5）岁，体质量52～71 kg，平均体质量（64.9±3.2）kg;ASA分级I级18例，II级2例;2组患者性别、年龄、体质量和ASA分级等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，并与患者及其家属签署知情同意书。

1.2 納入标准 所有患者术前无严重心、肺、肝、肾等疾病，无神经、精神病史、无手术麻醉史，HB>120 g/L，血细胞比容（Hematocrit，HCT）>34%。

1.3 排除标准 精神分裂症，癫痫，昏迷，痴呆，语言障碍者。

1.4 麻醉方法 观察组：术前7 d连续静脉注射灯盏花素50 mg+5%葡萄糖注射液250 mL，对照组术前7 d连续给予同等剂量的生理盐水。麻醉诱导：2组的诱导药物均为咪达唑仑0.05 mg/kg、依托咪酯0.4 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、罗库溴铵1 mg/kg，麻醉诱导后行气管插管。麻醉维持：七氟醚1%～2%、丙泊酚5～8 mg/（kg·h）、瑞芬太尼10～15 μg/（kg·h）和罗库溴铵0.3～0.4 mg/（kg·h）。手术结束前适时停用罗库溴铵。术中维持呼气末二氧化碳分压为35～40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），脑电双频谱指数（BIS）值在35～55之间。

1.5 标本采集 2组患者均于预处理完毕即刻（T1）及预处理后24 h（T2）、48 h（T4）及术后72 h（T4）同步抽取静脉血，注入试管离心，分离血清，-80 ℃保存，1个月内采用放射免疫的方法测定IL-6和IL-8、TNF-α水平。记录患者生命体征：平均动脉压（MAP）、心率（HR）、血氧饱和度（SpO2）、脑电双频指数（BIS）值。

1.6 认知功能评价 在术前1 d和术后3 d采用简易精神状态量表（Mini Mental State Examination）MMSE、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment）MoCA量表对2组患者均进行认知功能评价。MMSE量表对患者的认知功能障碍评分，评分在10 min之内完成，由心理测评人员对患者提问给分。此量表的评分要依据这几点来进行：定向力、注意力、计算力、回忆、语言和记忆力最高得分为30，分值在24～27分之间为轻度认知障碍，19～23分之间为中度认知障碍，在0～18分之间为重度认知障碍。测验成绩与文化水平密切相关，正常界值划分标准为：文盲>17分，小学>20分，中学>22分，大学组>24分。MoCA评估是一个用来对认知功能异常进行快速筛查的评定工具。包括了注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8个认知领域的11个检查项目。总分30分，≥26分正常，其敏感性高，覆盖重要的认知领域，测试时间短，适合临床运用。本研究纳入患者文化程度均在中学以上。

1.7 匹兹堡睡眠指数评估 匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）是目前使用最广泛的评价睡眠障碍自评量表，其该量表适用于睡眠障碍患者、精神障碍患者评价睡眠质量，同时也适用于一般人睡眠质量的评估。

1.8 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，计量资料均进行正态性和Levene方差齐性检验。组内采样点前后，组间采样点比较采用重复测量设计的方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检验指标 2组患者抽血的IL-6、IL-8和TNF-α水平在T1时差异无统计学意义（P>0.05），在T2、T3和T4时刻，观察组以上化验指标明显低于对照组（P<0.05）。2组患者在T2、T3和T4时刻，IL-6、IL-8和TNF-α水平均明显高于T1时刻（P<0.05）。见表1。

2.2 神经精神功能测试比较 2组患者术前1 d的神经精神测试评分差异无统计学意义（P>0.05）。术后3 d 2组患者MMSE量表评分明显较术前1 d降低（P<0.05）。与观察组比较，对照组3 d MMSE量表评分更低（P<0.05）。术后3 d POCD发生率比较，对照组术后POCD的发生率明显高于观察组（P<0.05），2组患者术前匹兹堡睡眠指数差异无统计学意义（P>0.05），术后灯盏花素组明显优于对照组（P<0.05）。见表2。

3 讨论

神经外科手术术后患者常见的严重并发症之一是术后认知功能障碍，还会影响患者术后的睡眠质量。睡眠是人体不可或缺的生理过程。睡眠障碍可能会延缓组织修复、减低细胞免疫功能。这些状况的发生和发展跟炎性反应与氧化应激关系密切[4]。炎性反应通过释放外周炎性因子（IL-6、IL-8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）参与了认知功能减退。同时大量研究证实此类细胞因子在睡眠障碍患者中起着至关重要的作用。因此，围术期可以通过减轻神经炎症而达到有效防治POCD、睡眠障碍的发生和发展。

目前，手术切除肿瘤仍是治疗脑膜瘤主要的方法。中枢神经系统手术更容易导致中枢神经系统的炎性反应，进而诱发术后认知功能障碍。本研究选择的2组脑膜瘤患者在年龄、性别、体质量、手术方式、手术时间差异均无统计学意义，并且2组患者的手术均有同一组外科医生完成，麻醉及神经功能评分均由同一麻醉医生完成。

由于脑膜瘤所在部位通常有动静脉双系统供血，血供异常丰富，术者通常会采用压迫、电凝、使用止血材料等方式止血，止血过程容易导致脑组织局部缺血及再灌注损伤。损伤后，脑组织易释放白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素8（IL-8）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。IL-6和IL-8是一类促炎因子，在机体组织受到损伤时表达增加明显。本研究中，患者术后IL-6和IL-8表达均明显增加，但对照组增加更为明显，这表明灯盏花素在降低组织缺血再灌注损伤方面起到了保护作用。TNF-α是机体发生炎性反应时的重要调节物质，它是机体创伤后较早出现的炎性因子，可以有效反应机体的损伤程度。Bessler等[5]在体外实验中发现，帕金森病患者外周血中单核细胞分泌的TNF-α比对照组增高;Dobbs等[6]检测TNF-α浓度在帕金森患者血清中也显著增高。

本研究中，术后患者的IL-6、IL-8和TNF-α水平明显高于术前，术后同一时间点对照组患者的IL-6、IL-8和TNF-α水平明显高于观察组。因此，可以推断灯盏花素预处理可以减少炎性因子释放，从而减轻患者全身炎性反应。灯盏花素是菊科植物短亭飞蓬的干燥全草，具有活血化瘀、消炎止痛、通经活络的作用，从而改善微循環、调节血脂起到保护神经细胞的目的，可以很好的干预缺血性脑卒中、心肌缺血[7-8]。灯盏花素可以通过多种途径实现对缺血脑组织的改善作用。动物实验表明[9]，灯盏花素可以有效改善大脑中动脉梗死大鼠缺血/再灌注损伤的结局，减轻脑组织的缺血损伤程度。另有类似的研[10]中，灯盏花素可以通过降低脑组织水量、提高脑组织Na+-K+-ATPase及SOD、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，防治脑组织因缺血再灌注导致的损伤。

魏娟等[11]使用简易精神状态检查表MMSE评价灯盏花素注射液对脑梗死患者认知功能的影响，结果显示灯盏花素注射液组的量表评分明显优于对照组，脑梗死患者的认知功能得到显著提高，与本研究结果一致。术后睡眠障碍（如入睡困难、失眠、易醒、多梦、睡眠时间短等）受到多种因素影响，其中手术创伤、术后疼痛、应激反应都会参与其中。IFERGANE[12]等发现，脑损伤后患者的睡眠障碍与IL-6、TNF-a水平密切相关。脑损伤后引起的炎性反应，可以导致患者睡眠结构和质量的改变，进一步导致了睡眠障碍。IL-6是一种多功能细胞因子，除了参与免疫反应外，还是中枢神经及内分泌调节递质，现已证实其在睡眠调节中起着一定作用，在嗜睡病及肥胖患者血清中IL-6水平明显增高[13-14]。TNF-a也是影响睡眠的重要因子之一，可以使REM（Rapid Eye Movement）减少，N-REM（Non-Rapid Eye Movement）增加[15]。这些研究跟本试验结果一致，从而证明了灯盏花素可以通过抑制患者中枢炎性反应改善患者睡眠质量。

POCD是指患者在麻醉、手术后出现的记忆力、集中力、信息处理能力等大脑高级皮层功能的轻微损害，属于轻度神经认知紊乱[16]。一般POCD的发病高峰在术后1～3 d[17]，考虑到颅脑手术部位的特殊性，避免患者病情和麻醉药物代谢对患者术后短期认知功能受的影响，本研究在术后3 d继续对患者认知功能进行观察。2组患者术前神经精神功能评分无明显差异，排除了术前认知功能差异对试验结果的影响。然而，2组患者术后3 d多项评分降低，表明麻醉和手术对患者认知功能产生了影响。而观察组患者术后3 d数字累加、数字广度（顺向与逆向）、视觉再生评分明显高于对照组（P<0.05），提示灯盏花素预处理对患者认知功能有一定的改善作用，从而降低了术后3 d POCD的发生率。

总之，本研究表明术前使用灯盏花素预处理可以有效抑制脑膜瘤患者围术期促炎因子TNF-a、IL-6和IL-8的表达，减轻中枢神经系统炎性反应，改善患者术后认知功能，提高患者睡眠质量，值得临床推广使用。

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