阿比特龙环糊精包合物片剂的制备工艺

汤华阳，李建恒，许峰

(1.河北大学 药学院，河北省药物质量分析控制重点实验室，河北 保定 071002；2.河北智同生物制药股份有限公司，河北 保定 071000)

阿比特龙是细胞色素P450(CYP17)17-α羟化酶和C17,C20裂解酶选择性抑制剂.在从原发性前列腺癌到转移性前列腺癌的进展中起着至关重要的作用[1].阿比特龙最初是由美国食品与药物管理局批准的用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的药物.但阿比特龙不溶于水，导致其生物利用度差.有研究报道空腹服药后其生物利用度最高仅为50%左右[2].

环糊精(CD)是一类含有7～8或者更多个葡萄糖基组成的环状低聚糖，具有亲水外表面和亲脂中心腔.这一特殊结构使得环糊精可以包裹很多无机和有机小分子，形成主客体包合物，环糊精和客体分子之间通过范德华力和氢键来维持[3-5].近年来，环糊精及其衍生物作为包合反应的主体在药剂学的应用中得到了广泛关注，因为它在增加药物溶解度的同时还可以掩盖药物的气味，阻止药物的挥发，对机体的刺激也会减轻[6-8].另外，2-羟丙基-β-环糊精可使药物的水溶性提高，溶血作用降低，肾毒性也下降[9-10].本实验采用环糊精包合技术，将2-羟丙基-β-环糊精作为包合材料来改善阿比特龙水溶性.为阿比特龙新剂型的研发提供理论基础.

1 仪器与试药

1.1 仪器

智能崩解仪(天津市精拓仪器科技有限公司)；ZRS-8G智能溶出仪(天津海益达科技有限公司)；YD-20KZ硬度仪(上海黄海药检仪器厂)；CS-2脆碎度仪(天津市光学仪器厂)；FA2104型电子天平(上海舜宇恒平科学仪器有限公司)；TDP型单冲压片机(上海天翔-健台制药有限公司).

1.2 试药

阿比特龙原料药(自制)；阿比特龙包合物(自制)；乳糖(上海麦克林生化科技有限公司)；交联羧甲基纤维素钠(玛雅试剂有限公司)；聚乙烯吡咯烷酮(上海麦克林生化科技有限公司)；硬脂酸镁(上海麦克林生化科技有限公司)；超纯水(Milli-Q水净化系统)；2-羟丙基-β-环糊精(上海麦克林生化科技有限公司).

2 实验设计

2.1 素片的处方工艺[11]

实验前，将所有辅料过180 μm筛，使所用到的辅料达到实验要求细度，然后把所有的辅料均匀地混合(等量递加法)，随后将匹配量的黏合剂加入到均匀混合的材料中，制软材，软材经1 180 μm筛筛湿颗粒，置于60 ℃烘箱中干燥至水分残余量为1%～2%(质量分数)，过1 000 μm筛，称重.称一定量硬脂酸镁(相当于干颗粒质量的1%)当做润滑剂.把硬脂酸镁和干颗粒混匀，设置压片机工作参数，压片.以2015版《中华人民共和国药典》的规定为标准，检查所制备素片的片质量差异、脆碎度、崩解时限.

2.2 素片的处方优化

影响处方的因素有3个方面，乳糖是稀释剂、交联羧甲基纤维素钠是崩解剂、聚乙烯吡咯烷酮k30是黏合剂，所以在结合3个影响因素的前提下，以正交实验设计为思路，L9(34)筛选正交实验方案，在确保素片的质量差异和脆碎度合格的条件下，将崩解时间作为实验的评价标准，优化素片的处方组成，各因素水平见表1.

表1 正交实验因素和水平Tab.1 Factors and levels of orthogonal experiment

2.3 片剂的制备

实验片剂的制备方法以每片含阿比特龙8 mg，每片片质量约0.15 g.根据前面所给处方，用阿比特龙和阿比特龙包合物为主药，分别制备了阿比特龙普通片和阿比特龙包合物片，并对阿比特龙的2种片剂进行了药剂学性能测试.

2.4 片剂的一般性能测试

2.4.1 片剂质量差异测定

取药片20片，以20片为标准并且精密称定这些药片的总质量，算出平均片质量.再依次精密称定每片的质量，以上述2个数据算出质量差异.规定超过质量差异限度的药片不超过2片，且规定不允许有1片超出限度的1倍.0.3 g 以下，片剂质量差异限度为±7.5%；0.3 g 以上，片剂质量差异限度为±5%.

2.4.2 片剂硬度测定

把硬度仪打开，将药片置于顶柱和夹头中间，打开电源，摁下开始键，压力键慢慢向左动，压力慢慢增加，直到药片破碎停机，记录此刻压力数值.

2.4.3 片剂脆碎度测定

取一定数量药片，每片药片质量小于等于650 mg，使药片的总质量为6.5 g进行测试，测试前将药片表面的粉末或颗粒用吹风机小心吹掉，设置脆碎度盒的转速为正常值.把样品放在盒子里边，转100圈后拿出，吹掉表面可见的颗粒及粉末，再次精密称定，计算2次质量之差.不合格的标准为：可以查看到清晰可见的破裂或破损.《中华人民共和国药典》规定，最大损失不超过1%则判定为合格.

2.4.4 片剂崩解时限检查

以2015年版《中华人民共和国药典》三部通则规则对崩解时限进行检测，崩解仪(升降式)备用，重要构造为能够升和降的金属支架和下端镶嵌筛网的吊篮，以及挡板.可移的金属支架，上下距离为(55±2)mm，来回频率为每分钟30～32次.测试时将吊篮上端的不锈钢轴吊挂于金属支架上，浸没于1 000 mL烧杯中，并调节吊篮的位置，下降至筛网距烧杯底25 mm处.取阿比特龙普通片和阿比特龙包合物片放到智能崩解仪中，记录阿比特龙片和阿比特龙包合物片的崩解时间.

2.4.5 片剂溶出度的测定

按2015年版《中华人民共和国药典》二部中转篮法操作，往溶出杯中放入900 mL溶出介质，转篮的转速调整为100 r/min，温度设定为(37±0.5)℃，将制备的阿比特龙环糊精包合物片和阿比特龙片放入溶出杯中，分别于5、10、15、25、35、45、60 min取液3 mL，(同时补充3 mL溶出介质)，用0.45 μm微孔滤膜过滤，设定测量波长为254 nm，测量吸光度，将其代入0.1 mol/L盐酸溶出介质的标准曲线方程y=0.021 3x-0.014 1，线性为5～25 μg/mL，R2= 0.997 4,计算累积溶出度.

3 结果与分析

3.1 正交分析实验结果

正交分析实验结果见表2、表3.

表2 L9(34)正交分析实验结果Tab.2 Experimental result of L9(34) orthogonal analysis

表3 方差分析结果Tab.3 Results of variance analysis

由表2、表3可以得出，A因素对片剂形成有显著性差异，B因素有显著性差异，C因素无显著性差异，并且3因素中对片剂崩解时间的影响顺序为A>B>C，结合方差分析可以得出片剂的最佳处方工艺为A3B1C2，即在片剂的制备过程中所用辅料的量为稀释剂(乳糖)为15 g；崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)1.0 g；黏合剂(聚乙烯吡咯烷酮)的质量分数为3%；润滑剂(硬脂酸镁)适量进行压片.

3.2 片剂药剂学性能测试

3.2.1 质量差异测试结果

取药片各20片,检查质量差异，结果见表4、表5.

表5 阿比特龙包合物片片质量差异Tab.5 Mass difference of inclousion abiraterone tablets

表4 阿比特龙普通片片质量差异Tab.4 Mass difference of abiraterone tablets

表4表明20片阿比特龙普通药片的片质量均在0.141～0.147 g内，片质量差异符合《中华人民共和国药典》规定.

表5表明20片阿比特龙包合物药片的片质量均在0.132～0.137 g内，片质量差异符合《中华人民共和国药典》规定.

3.2.2 脆碎度、硬度测定结果

表6、表7、表8分别为样品硬度、脆碎度、崩解时限测定结果.结果表明硬度、脆碎度、崩解时限均在规定范围内，符合中华人民共和国药典规定.

表6 硬度检测结果Tab.6 Results of stiffness experiments

表7 脆碎度检测结果Tab.7 Results of friability experiments

表8 崩解时限检测结果Tab.8 Result of disintegration experiments

3.2.3 片剂溶出度测定结果

按2015年版《中华人民共和国药典》规定，将阿比特龙常规片剂和包合物片剂进行溶出度测试，按单片含药质量为100%计算，累积溶出百分度曲线见图1.

图1 阿比特龙的溶出曲线Fig.1 Dissolution curve of abiraterone tablets

结果表明阿比特龙包合物片的溶出速率优于阿比特龙普通片，5 min时的累积溶出度比普通片的累积溶出度增长2倍.

4 讨论

片剂的优点包括剂量准确，物理、化学性质稳定，生产成本低，方便携带和运输，由于这种优势使片剂成为药物制剂中首选剂型[12].片剂由主药和辅料构成，其中辅料又称赋形剂[13].辅料中稀释剂可以对药物的成型性有所影响，崩解剂可以降低药物之间的结合力，使药物崩解时间得到控制，润滑剂可以使药物在压片时分布均匀，黏合剂可以使药物之间有一定的黏性.这些辅料要求不能与主药发生反应或者影响主药的作用，不影响药物的定量分析[14].

稀释剂又称为填充剂，因为某些药物的使用量不需要很多，故可以用稀释剂来增加片剂的体积和质量，不仅如此稀释剂还能够改变药物的压缩成型性[15].本实验采用乳糖当做稀释剂，是因为乳糖为类球形，且在水中的溶解性比较好，形成的片剂外表光滑稳定性也比较好，可与多种药物配伍使用；崩解剂[16-17]可以消除因黏合剂或加压而形成的结合力，促使药片在胃肠液中快速破碎成细小颗粒，小颗粒使药物溶解加速，吸收加快，缩短药物发挥作用的时间；本实验选用的崩解剂确定为交联羧甲基纤维素钠，虽然交联羧甲基纤维素钠不溶于水，但本身吸水性、膨胀性好，吸水膨胀后体积可以达到以前的4～8倍，所以崩解作用较为良好；黏合剂是指[18]依附自身的黏性赋予没有黏性或不足以达到黏性的物料以恰当黏性的辅料.聚乙烯吡咯烷酮是黏合剂，在水、乙醇中比较容易溶解，制备黏合剂时依据药物的性质来制定水和乙醇的用量；压片时会出现黏性或药物与磨孔之间的摩擦力过大，加入润滑剂后会减小摩擦[19].润滑剂为硬脂酸镁，硬脂酸镁是具有疏水性的白色粉末，易与颗粒混合均匀并在颗粒表面附着，用来降低颗粒和冲模2者的摩擦力，是功能良好的润滑剂和抗黏剂.