传统血浆置换治疗如何适应现代医学的发展

庄远 汪德清

治疗性血浆置换（therapeutic plasm a exchange，TPE）是治疗性血液成分置换术中一种重要的临床治疗手段，广泛用于神经病学、血液病学、肾脏病学、风湿性疾病及代谢紊乱性疾病等多种临床疾病的治疗。在大部分临床实践中，TPE被用来去除致病性的大分子物质，如抗体、异常血浆蛋白或其他成分，其目的是通过降低或清除循环中的这些大分子物质来改善疾病进程。

1948年出现最早TPE的记录[1]。1982年美国成立了单采协会（American Society for Apheresis, ASFA），一直致力于制定发布血液单采技术（包括TPE）的应用指南，2019年《治疗性单采术临床应用指南》修订至最新第8版[2]，现在全球每年大约进行130000台TPE操作[3]。我国TPE治疗起步很晚，最早治疗记录出现于1984年[4]，直到21世纪初期才进入加速发展期，但很快进入平台期[5]。2016年，国家标准委员会设立了输血医学二级学科（学科代码32032），包括TPE在内的输血治疗得到进一步的发展。

TPE作为一种传统治疗手段，通过非特异性去除和置换来改善疾病进程，看似是背离精准医学发展轨道的。这种传统治疗方式，在医学发展的今天——靶向治疗、免疫治疗飞速发展的时代，是否还有继续发展的空间？如何能充分发挥传统TPE的优势？这是值得我们输血治疗同仁思考的问题。

1 临床医师加强对TPE认识是提高TPE疗效的关键现行阶段，输血科在临床医疗的弱势地位导致输血科医师介入病例治疗时间迟滞。临床医师决定患者是否接受TPE和TPE治疗的时间点，常见相关科室为急诊科、血液科、风湿科、肾脏内科、神经内科等。如果临床医师对TPE相关理论和适应证认识不足，患者就很难得到输血科医师的诊疗判断；或患者接受各种治疗后难以转归，临床医师把TPE作为一种“试试看”的治疗手段，反而给临床医师造成了TPE无效的印象，不利于TPE在临床的开展与推广。

输血科医师能在第一时间接触到患者提出诊疗意见，让患者在有效时间内接受TPE治疗，是决定临床TPE疗效的首要条件。所以，对临床医师要加强TPE相关知识的引导和宣传，明确适应证和早期干预的重要性。

2 TPE的精细化管理是发挥疗效的保证 由于我国学科发展不均衡，很多医院的TPE可由肾脏病科、风湿科、重症监护室和输血科进行，缺乏统一规范的管理，造成现在无中国人群TPE指南规范，从业人员纷杂的现状。作为一个TPE的治疗人员，需要掌握很多“碎片”知识，不仅要懂得TPE的基本运行原理，还要了解治疗疾病的发病机制、发展过程、其他治疗方案，从而更好地规划治疗方案，并监督其有效性。

2.1 不同物质在室模型中分布和去除的规律：去除的目标物质在血管内和第三间隙不同的分布规律，导致去除效率的不同[6]。输血科医师要明确但不仅限于以下问题：IgG类抗体经1次足量TPE的去除率；去除IgG类抗体，并使其降低到一个稳定平台期需要的置换次数；I g M抗体的去除变化规律；其他物质如胆红素、胆固醇经过1次足量TPE的去除率；无血浆为置换液的前提下，如何初步判断凝血因子和纤维蛋白原的下降比例……

表1对一个血浆置换量下血浆成分的变化进行了描述，可以作为临床医师对疗效判定的初步参考。

2.2 置换量的问题：研究认为，当置换量达到1.0~1.5倍的患者血浆容量，置换效率最高，可单次去除6 3%~7 8%的目标物质。临床中常采用Gi l c h e r原则，利用体重比例即男性7 0 mL/k g，女性6 5 mL/k g计算患者血浆容量，如需进一步考虑肥胖和肌肉含量的个体化：较为肥胖的女性，参数值可设为55 mL/k g，而肌肉量较高的男性，参数值可设为7 5 mL/k g。对于贫血患者，建议TP E之前输注悬浮红细胞以提高红细胞压积（hematocrit，Hct）。需紧急TPE的贫血患者，可使用红细胞悬液预冲管道，保证治疗时患者体内的HCT保持在2 4%以上[8]。儿科患者由于患儿体重低，血容量小，基本原则为离体血容量不能超过总血量的1 5%，选用离体血量较少的机型，机器预冲采用红细胞悬液或胶体液，从而降低儿科患者血容量小的风险。

表1 一个血浆置换量对血浆成分的改变[6, 7]

2.3 抗凝剂的使用和低钙血症：离心式血浆分离机常用的抗凝剂是枸橼酸盐，低钙血症是其最常见的不良反应。发生低钙反应的因素包括：①机器因素，治疗程序如何分配输入的抗凝剂；②置换液的配比，血浆含有额外的枸橼酸抗凝剂，而白蛋白可以结合游离钙；③患者甲状旁腺功能；④患者的血浆总量；⑤治疗时间的长短；⑥患者治疗之前的血钙水平；⑦抗凝剂输注的速度；⑧治疗过程中静脉补充葡萄糖酸钙的量和速度。

枸橼酸代谢的半衰期是3 0~6 0 mi n，主要代谢位置为肝脏，肾脏和骨骼肌也是代谢场所[9,10]。所以，肝脏疾病患者由于代谢障碍更易发生枸橼酸反应[10]。人体内4 7%的血浆钙是离子钙，参与凝血反应，易被抗凝剂枸橼酸鳌和。当血浆作为置换液时，要考虑血浆中含有额外的枸橼酸抗凝剂；使用白蛋白作为置换液时，也要注意白蛋白自身可以结合离子钙而造成低钙血症的可能性[11]。大多数情况下，治疗开始的1 5 mi n内，患者体内离子钙水平下降最快，9 0 mi n下降2 5%左右，随之甲状旁腺素分泌增加，后轻度下降[12]。低钙反应的临床表现多样，不单单是口周麻木和针刺感，临床上不典型的腹痛、周身不适也非常常见。

2.4 患者的评估和管理：加强对患者的评估和管理是TPE治疗的重中之重，个体精细化管理以发挥TP E疗效的最大化。输血科医师应该明确以下几点：

2.4.1 是否有明确的诊疗依据？是否对患者受益？是否可以改善患者症状？

ASF A指南、发表的个案报道、专家共识和以往治疗的经验，都可以作为临床进行TPE的诊疗依据，尤其是ASF A指南中高证据等级的推荐。治疗开始之前，和临床医生仔细讨论患者病情，了解患者目前治疗方案和病情变化，认真观察患者的相关实验室检查结果，对患者有可能发生的不良事件要同临床医生充分讨论，必要时患者及患者家属要充分知情同意。在TPE整个疗程过程中，要密切关注患者的病情变化以便随时调整治疗方案。

2.4.2 TPE对患者的影响：对患者的其他伴随疾病有无影响？对患者的用药有无影响？

TP E对患者伴随用药的影响是输血科医师和临床医师最容易忽视的问题。往往认为在TPE过程中停用药物，结束后给药就可以避免TPE对药物的影响，这个认知是粗浅的。研究认为，具有高血浆蛋白结合亲和力（＞8 0%）和血管外低分布量（VD＜0.2 L/k g）的药物主要留在血管内，因此最容易受到血浆交换的影响[13]。药物的自身代谢，尤其是药物半衰期短，内源性清除快，则不易被TP E影响[14]。临床上多见的伴随药物有激素、静脉注射用人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIG）、免疫抑制类药物、抗生素等等。

（1）强的松龙是血浆置换患者最常使用的药物，由于其具有中度VD（0.6~0.7 L/k g），通过TPE的清除效果较差，通常在给药后3~4小时再进行血浆置换，对其治疗效果无明显影响。

（2）他克莫司和环孢素，由于其均显示出较高的细胞内分布，特别是在红细胞内分布可达到5 0%，所以TPE对他克莫司和环孢素的血药浓度影响小[1 5，1 6]。

（3）IVIG通常为激素治疗无效的免疫性疾病患者的二线治疗。研究表明，IVIG制剂一般表现为多室动力学（7 6%的I g M留在血管内），VD小于0.3 L/k g，易被TPE清除。所以输血科医师要充分同临床医师沟通，亟需TPE治疗的患者，应该在TPE疗程结束后进行IVIG治疗的评估，再行IVIG治疗，实现患者的精细化管理。

（4）单克隆抗体的临床使用也日益增多。单克隆抗体如巴利昔单抗（basiliximab）、那他珠单抗（natalizumab）和利妥昔单抗（rituximab）往往具有较长的半衰期、较高的白细胞特异性、血管内蛋白结合和较低的VD，通过TPE可进行显著的清除[17]。一项单中心研究对TPE治疗患者血浆中rituximab的浓度进行了监测，发现在rituximab输注后2 5~6 6小时进行TPE时仍有4 7%~5 4%的药物被清除[18]。由于药物费用较高，患者使用单克隆抗体后如行TPE，需和临床医师和患者知情同意。

（5）阿司匹林也是中老年患者常用的药物。阿司匹林具有高的蛋白结合亲和力（8 0%~9 0%与白蛋白结合）和0.1~0.2 L/k g的低VD值，易于被TPE清除。

临床中不限于上述应该关注的伴随药物，在对患者进行个体化方案制定时，一定要考虑伴随药物随TPE是否有剂量波动，需不需要调整用药时间？需不需要TPE后补充给药。TPE对患者伴随药物的影响往往容易被输血科医师和临床医师忽视，是造成患者转归不良的重要因素。

2.4.3 技术数据层面：包括抗凝剂、置换液的配比和量、穿刺还是静脉置管、治疗方案（治疗的次数和间隔时间）、预期的临床和实验室治疗终点。

如何评价治疗效果和患者何时停止治疗，也是输血科医生和临床医师需要关注的问题。通常情况下，通过临床症状的改善和实验室检查指标两方面的评估进行判断治疗终点。血栓性血小板减少性紫癜（throm botic throm bocytopenic purpura,TTP）有明确的实验室指标评价要求：血小板计数恢复到1 5 0×1 09/L以上，乳酸脱氢酶正常2~3 d后，才可以慢慢减少TPE次数直至停止[2]。而有些疾病，如水通道蛋白4（aquaporin 4, AQP4）和视神经脊髓炎相关抗体（NMO-IgG）阴性的视神经炎（optic neuritis，ON）患者，无法从抗体滴度的改变评价血浆置换效果，只能通过患者视力的改善来对治疗效果进行评价。相关研究表明，通过5~6次隔日一次的血浆置换，同时进行免疫抑制治疗，IgG抗体滴度水平将稳定在一个较低的平台期，去除比例可以达到7 0%~8 5%[19]。而视力恢复不明显的患者，5~6次治疗之后也会终止TPE治疗。

对于ASF A指南中Ⅰ类适应证的急、危重症患者，临床诊断明确或高度怀疑时就要急诊行TPE，根据患者的病情变化进行下一步调整；而对于TPE作为二线治疗手段的Ⅱ类适应证疾病，患者经一线内科治疗后症状不改善时行TPE治疗，但也应考虑每个患者的个体化。以视神经炎急性发作期患者为例，2019年美国ASF A指南（第8版）中，将TPE治疗急性期ON评价为：推荐等级1 B，Ⅱ类适应证推荐[2]。我院神经眼科和输血科共同对其适应证具体化，无TP E治疗禁忌证的患者满足以下任一条件，患者知情同意之后，可考虑进行TP E治疗：（1）ON急性发作期，大剂量甲泼尼龙静滴（intravenou smethyl prednisolone, I V MP）3~5 d视力恢复不明显；或者外院已经进行过1个或2个疗程的I VMP常规治疗，不建议糖皮质激素继续治疗；（2）出现糖皮质激素治疗严重副反应，不宜继续用糖皮质激素治疗；（3）患者伴随严重躯体症状，颈髓或胸髓受累节段多，临床症状严重亟需改善；（4）之前曾做过TPE治疗，临床改善显著，再次急性发作TPE可考虑为首选治疗措施；（5）虽然不是急性发作期，但患者视力一直控制不佳，口服糖皮质激素等药物的情况下，视力仍有进一步下降，眼眶核磁显示视神经仍存在炎性病变或炎性病变加重[20]。由此可见，对待同一种疾病的不同患者，TPE介入时机也是不同的，应该根据患者临床表现进行个体化分析。

3 输血科医师要做好TPE在疾病整个临床治疗中的定位 笔者认为，血浆置换对于大部分疾病来说，一直是临床治疗过程中的“架桥治疗（bridgetherapy）”，是给患者赢得时间进行内科治疗和外科手术。这个“桥”要在什么时间“架”，则是由疾病特点和输血科医师接触到患者的时间点决定。

急诊患者的诊断通常是不明确的。比如急诊科收治血小板急剧下降的患者，伴有贫血、发热、纤维蛋白原降至1 g/L以下、淋巴结肿大，临床不能排除淋巴瘤、嗜血细胞综合征和TTP，倾向于嗜血细胞综合征，建议临床检测甘油三酯和铁蛋白，同时准备血浆置换。急诊血浆置换并持续，患者肝肾功能明显改善，血小板计数低谷后出现上升趋势，凝血功能恢复正常。同时根据进一步的实验室检测证据给予患者对应的内科治疗，并辅以间断血浆置换维持内环境稳定。急重症患者治疗窗口越早越好，但需要基于临床医生的准确判断和输血科医师介入的时机。

有些疾病“架桥治疗”时间可以适当放宽，多是血浆置换作为二线治疗的“Ⅱ类适应证”。这些疾病经常规治疗不改善，血浆置换可以作为随后的治疗措施。如ON急性期，I V MP治疗3~5 d后，临床症状不改善或改善不明显，血浆置换就可以作为二线治疗措施进行。

有些疾病如典型TTP，血浆置换作为一线治疗措施。但临床中越来越多的微血管血栓性疾病，不是典型的TTP表现，而是继发于某些疾病，如狼疮、肿瘤、骨髓移植后等，TPE是疾病整体治疗过程中的重要的一环。TPE治疗，千万不要割裂临床治疗而强调重要性，而忘记配合临床治疗的初衷。4 TPE的优势治疗项目在发生变化或即将发生改变4.1 不要过度依赖AS F A指南的适应证推荐：美国单采协会的ASF A指南，2 0 1 9年已经修订到第8版，一直是中国从业人员进行TP E很好的操作指南。在AS F A指南列为Ⅲ或Ⅳ类适应证的疾病个案，经过TP E也可能有很好的效果，如嗜血细胞综合征，在ASF A指南中作为Ⅲ类适应证、2 C推荐[2]，循证推荐证据很低，但我们的个案经验：如果早期诊断或疑似诊断，血浆置换启动快，可以很好的改善或阻断细胞因子风暴。没有出现在ASF A指南之上的疾病，有临床个案报道经TPE治疗有效，我们临床也遇到过，如血栓闭塞性脉管炎[21]、外源性胰岛素抗体综合征[22]，有的患者临床症状得到改善，有的患者疗效不佳，考虑也和血浆置换介入的时间有关。

4.2 新药的快速研发和临床应用是否会改变TPE的治疗适应证：近年来靶向药物的快速发展，使很多免疫性疾病可以有更多新的药物进行治疗。以视神经炎谱系疾病为例，在病情非急性期使用Rituxima b可以控制部分患者的远期发作；而美国食品和药物管理局（F DA）已授予实验性抗白介素6受体（IL-6R）人源化循环抗体Satralizuma （开发代码：S A 2 3 7）治疗视神经脊髓炎和视神经脊髓炎谱系障碍的突破性药物资格，即将开启视神经炎谱系疾病标准化治疗新时代。随着免疫靶向药物的进一步开发和推向市场，有些疾病可以更精准的被治疗，TPE的二线治疗位置是否能被代替，需要进一步临床证据支持。

对于TTP的治疗，作为I类适应证的TPE一直占有一席之地，并使疾病转归发生了革命性的变化。这一进展源于对TTP致病机制的认识：TP E可以补充功能性V WF裂解蛋白酶（ADAMTS13）并清除V WF因子及针对ADAMTS13的自身抗体，患者存活率得到了显著改善。Rituximab打击前B细胞，大大降低ADAMT S13的自身抗体水平，有利于缩短TP E治疗的持续时间。研究表明，联合应用TP E和Rituxima b可提高TTP患者一年存活率。卡普赛珠单抗（Caplacizumab）作为一种抗V WF的人源化、仅包含二价可变结构域的免疫球蛋白片段，能够靶向VWF的A1结构域，防止其与血小板糖蛋白I b-I X-V受体结合，从而减少V WF介导的血小板粘附和消耗，防止微血管血栓的形成。2019年2月6日，F DA批准Caplacizumaby h d p上市，并加入到标准疗法中，为获得性TTP的治疗提供了又一种新方法。而重组人源化(Rh)ADAMTS 1 3和Caplacizumab与皮质类固醇及Rituximab的联合应用，有可能改变TPE作为一线治疗手段的绝对要求[23]。

5 结语 TPE作为一种传统的治疗手段，在中国尚未完全实现规范化、精细化普及时，就面临了现代医学发展的巨大冲击。作为输血科从业人员，一方面我们要增强TPE相关理论知识的学习，总结临床经验提高TPE在临床成功救治的经验，另一方面要积极开展循证医学的总结和研究，建立适合中国人群的TPE适应证和治疗方案。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突