PTK-PRK-CXL和PTK-CXL治疗LASIK术后角膜膨隆的疗效

朱伟 赵秋良

角膜膨隆是准分子激光角膜屈光手术后一种严重危害视力的并发症，由Seiler等[1]于1998年首次报道。近年来，角膜屈光手术的安全性有了很大提升，但角膜膨隆的发生仍然不可避免。Wang等[2]报道了1例微小切口基质透镜切除术(small incision lenticule extraction,SMILE)术后6.5个月发生角膜膨隆的病例。有研究表明，准分子激光治疗性角膜切削术(phototherapeutic keratectomy,PTK)联合角膜交联(corneal cross-linking,CXL)术(PTK-CXL)治疗圆锥角膜和角膜膨隆会使患者获得良好的视力和屈光效果[3-5]。另有研究显示，联合角膜地形图引导的准分子激光屈光性角膜切削术(photorefractive keratectomy,PRK)和CXL治疗圆锥角膜取得良好效果[6-7]。本研究拟观察PTK-CXL以及PTK-PRK-CXL两种联合治疗方案对准分子激光原位角膜磨镶术(laser in situ keratomileusis,LASIK)术后角膜膨隆的治疗作用，鉴于LASIK术后角膜瓣对角膜生物力学基本无影响，在PTK-PRK-CXL手术方案中，我们拟用PRK在角膜瓣上做最大量切削。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究为回顾性研究。选取2017年3月到2018年6月在山东省立医院诊断为进展期角膜膨隆的LASIK术后的患者28例(40眼)，男18例25眼，女10例15眼，根据手术方式不同分为2组，PTK-CXL组15例20眼，男10例13眼，女5例7眼，年龄23～38(27.23±3.65)岁；PTK-PRK-CXL组13例20眼，男8例12眼，女5例8眼，年龄25～36(27.69±3.26)岁。所有患者治疗前进行常规眼科检查，排除角膜膨隆以外的其他眼部疾病。

1.2 纳入与排除标准患者入选标准：患者既往有LASIK手术史并符合进展期角膜膨隆的诊断即可纳为候选对象。进展期角膜膨隆的诊断标准参照文献[8]，即24个月内患者角膜地形图或屈光度的变化至少符合以下1项：(1) 最大角膜曲率(maximum keratometry,Kmax)值增加1.00 D 或以上；(2) 显然柱镜度数增长1.00 D 或更多；(3) 显然等效球镜度数增加0.50 D或更多。排除标准：除LASIK手术史外有其他角膜手术史；最薄点角膜厚度(thinnest corneal thickness,TCT)低于350 μm；最大K值高于65.0 D；角膜上皮延迟愈合病史；角膜炎；角膜混浊或角膜瘢痕；自身免疫性疾病；治疗期间怀孕或哺乳期患者。本研究经山东省立医院伦理委员会批准，并符合赫尔辛基宣言的原则。所有患者在手术前均充分了解自己的治疗方案以及可能出现的后果，并签署知情同意书。

1.3 方法PTK-PRK-CXL手术步骤：5 g·L-1盐酸丙美卡因滴眼液表面麻醉,PTK去除角膜中央9.0 mm直径的上皮，厚度设定为50 μm(鹰视EX500准分子激光系统,德国)。PTK程序完成后，采用同样的激光系统，行角膜地形图引导下的PRK治疗，在原有LASIK 角膜瓣上矫正部分或全部屈光不正，确保在角膜瓣上的切削深度在75 μm以内，使切削后剩余的角膜瓣厚度不少于10 μm，不穿透角膜瓣。之后使用紫外线交联仪(370 nm,3.0 mW·cm-2,version 1000紫外线照射系统,瑞士)按照标准角膜交联程序进行角膜交联治疗。术后戴绷带镜直到角膜上皮完全修复，抗生素滴眼液每天4次滴术眼，持续1周；上皮完全愈合后摘除绷带镜，使用1 g·L-1氟米龙滴眼液滴术眼每天4次，持续4周。PTK-CXL手术除不进行PRK步骤外，其余步骤同PTK-PRK-CXL。

1.4 观察项目记录术前及术后6个月、12个月的视敏度(logMAR)(UCVA、BCVA)、屈光度(球镜度数、柱镜度数)、Kmax、TCT、角膜内皮细胞计数(endothelial cell count,ECC)。每个观察指标的检查均由同一名检查者完成，数据均采集三次，取平均值。所有数据均进行正态性检验，符合正态分布的数据用均数±标准差表示，不符合正态分布的数据用中位数、四分位数间距[M(P25,P75)]表示。

1.5 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件进行统计学分析，两组术后不同时间点的观察值分别与术前相比，正态分布资料采用配对t检验，非正态分布资料采用Wilcoxon符号秩和检验；两个治疗组之间不同观察指标变化量的比较，两组数据均服从正态分布的，采用两样本t检验，不服从正态分布的采用Wilcoxon符号秩和检验。检验水准：α=0.05。

2 结果

2.1 PTK-CXL组各指标在术后不同时间点与术前比较UCVA和BCVA在术后6个月、12个月有明显提高，与术前相比，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；球镜度数在术后6个月、12个月明显降低，与术前相比，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，而柱镜度数在术后6个月、12个月与术前相比，差异均无统计学意义(均为P>0.05)；Kmax在术后6个月、12个月分别与术前相比，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；TCT在术后6个月、12个月分别与术前相比，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；ECC在术后12个月恢复至术前水平(P>0.05)(见表1)。

表1 PTK-CXL组术后不同时间点各个观察指标结果 或M(P25,P75)]

2.2 PTK-PRK-CXL组各指标在术后不同时间点与术前比较UCVA、BCVA在术后6个月、12个月均有明显提高，与术前相比，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；球镜屈光度、柱镜屈光度在术后6个月、12个月明显降低，与术前相比差异均有统计学意义(均为P<0.05)；Kmax在术后6个月、12个月与术前相比，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；TCT在术后6个月、12个月与术前相比，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；ECC在术后12个月恢复至术前水平(P>0.05)(见表2)。

表2 PTK-PRK-CXL组术后不同时间点各个观察指标结果 或M(P25,P75)]

2.3 两组术后6个月、12个月不同观察指标变化量之间的比较术后6个月、12个月与术前相比，UCVA的变化量PTK-PRK-CXL组均明显大于PTK-CXL组，两组相比差异均有统计学意义(均为P<0.05)，BCVA的变化量两组比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)；术后不同时间点球镜和柱镜度数的变化量，PTK-PRK-CXL组均明显大于PTK-CXL组，两组相比差异均有统计学意义(均为P<0.05)。PTK-PRK-CXL组和与TK-CXL组术后不同时间点Kmax的变化量相比差异均有统计学意义(均为P<0.05)；TCT的变化量PTK-PRK-CXL组均明显大于PTK-CXL组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)(见表3)。

表3 两组术后不同时间点与术前相比各观察指标的变化量

3 讨论

角膜膨隆是LASIK术后严重威胁视力的并发症，19世纪90年代末到20世纪初统计发病率为0.04%～0.20%[9-10]。角膜膨隆的预防及治疗一直是广大屈光手术者们不断研究的问题。而CXL能够在早期阻止膨隆的进展，已成为目前治疗角膜膨隆的首选方法。但传统的交联治疗对于提高患者的视功能作用非常有限。

近年来，关于CXL联合应用的研究不断增多。Grentzelos等[11]在一项前瞻性研究中随访4 a发现，t-PTK联合CXL可以明显提高患者的视敏度，角膜散光也有明显下降。Kapasi等[12]和Kymionis等[13]均在他们的研究中发现PTK联合CXL治疗圆锥角膜效果良好。关于PRK与CXL的联合治疗也有多项研究报道[14-16]，结果均表明，同时行PRK和CXL联合治疗比CXL单独应用更有效。有研究表明[17]，非角膜地形图引导的PRK联合快速CXL治疗轻度、非进展期圆锥角膜，随访5 a发现效果显著。Althomali等[18]和Ahmet等[19]均发现角膜地形图引导的PRK联合快速CXL治疗圆锥角膜疗效显著。另有地形图引导PRK联合CXL应用于进展期圆锥角膜的研究表明[20]，随访3 a发现患者的视敏度得到了明显提高。但近期一项多中心的前瞻性研究表明[21]，标准CXL和PRK联合快速交联对早期圆锥角膜患者的视力和屈光度的改善效果几乎等同，PRK联合快速CXL并没有长期的改善屈光方面的优势。另有一项研究[22]采用角膜地形图引导的个体化可变切削模式联合CXL，随访3 a发现效果良好。此外，还有关于PTK、PRK与CXL的联合，随访1 a结果显示视力、屈光度、角膜地形图均有明显改善[23]。

以往研究中PRK联合CXL主要应用于早中期的圆锥角膜，而应用于角膜膨隆的研究相对较少，本研究中我们采用PTK-CXL和PTK-PRK-CXL两种联合治疗方案分别观察了两组角膜膨隆患者的治疗效果，而且PRK程序的设计也与以往研究不同，在结果分析方面，我们除了自身手术前后对照以外，还进行了组间的对比，进一步评估两种联合治疗方案的区别。本研究中，PTK作为一种去除角膜上皮的方法，我们所设置的切削厚度为50 μm，采用这一方法可以使角膜前基质面变得光滑，进而减少角膜膨隆患者的不规则散光，相对于传统的机械法去上皮有一定优势。而PRK主要是在原有LASIK角膜瓣上进行一定的屈光矫正治疗，目的是为了使患者的术后UCVA得到一定程度的提高，经过PRK治疗后，残余的屈光不正可以通过框架眼镜或RGP来进一步矫正。在PTK-PRK-CXL方案中，角膜瓣的厚度对于我们设定最大切削深度和拟矫正的屈光度非常重要。根据我们对中央角膜瓣厚度的测量结果，将PRK的最大切削深度设定为75 μm，切削后角膜瓣上剩余的基质厚度设定为不小于10 μm，确保不会穿透角膜瓣而损伤原LASIK术后剩余基质床，这与以往研究中设定的50 μm的最大切削深度不同。但是，由于角膜瓣厚度的限制，每例患者拟矫正的屈光度不同，如果屈光度较小，而且在我们设定的安全范围内，则完全矫正；屈光度较大的，超出安全范围的，则部分矫正。此外，我们采用角膜地形图引导的PRK进行切削，可以在矫正屈光度的同时使角膜表面变得更规则。我们之所以考虑在角膜瓣上进行切削，主要是因为LASIK术后角膜瓣对于角膜的抗拉强度无影响[24]。此外，在角膜瓣上进行切削以后再进行CXL治疗，还可以诱导更深层的基质胶原纤维发生交联，因为PRK之后角膜瓣变薄，相比正常厚度的角膜瓣，交联的作用深度更深。

本研究证实两种联合方案的治疗效果令人满意，患者术后的视力和屈光度均得到了一定程度的改善。在术后12个月的随访观察中，两组患者UCVA和BCVA均有明显提高，而PTK-PRK-CXL组患者的UCVA更好。术后12个月UCVA的变化量，PTK-PRK-CXL组明显大于PTK-CXL组，而BCVA的变化量两组之间无明显差异，说明使用PRK在原有LASIK角膜瓣上消除部分屈光不正，可以明显改善患者的UCVA。屈光度的检查结果显示，PTK-PRK-CXL组在术后不同时间点的球镜、柱镜度数均明显降低，术后12个月的变化量明显大于PTK-CXL组。角膜地形图结果显示，Kmax也得到了明显改善，术后12个月Kmax均明显降低，两组TCT均减少。两组之间Kmax的变化量和TCT的变化量差别较大，我们分析认为主要与两个方面的因素有关：一是因为在矫正目标屈光度时从原有LASIK角膜瓣上切削部分前基质导致的角膜变平变薄；另一方面因为交联发挥作用的深度在角膜基质层的前250～350 μm，而原LASIK角膜瓣在进行PRK治疗后明显变薄，这样可以实现更深层的交联。Kontadakis等[20]研究中也发现了类似的结果。

角膜内皮细胞的变化是CXL过程中需要密切关注的问题。角膜膨隆的患者角膜厚度一般较薄，关于薄角膜在交联后ECC的变化，不同研究显示出不同的结果。Hafezi等[25]的研究结果显示，术后6个月，ECC无明显变化；但Kymionis等[26]的研究却发现了不同的结果，他们发现随访12个月后，ECC明显减少。Mooren等[27]关于人类角膜内皮细胞的一项体外实验证实，角膜内皮细胞对核黄素介导的紫外线照射有很好的抵抗力，他们认为即使角膜基质厚度不足400 μm，紫外线A对角膜内皮细胞也没有毒性。在本研究中，角膜内皮细胞在术后12个月完全恢复至术前水平，未发现ECC的丢失。交联治疗的常见并发症还包括暂时性或永久性的haze、角膜水肿、上皮愈合延迟、无菌性基质浸润等，其中haze大多为暂时性的，一般术后1个月明显，3个月稳定，此后逐渐消退，不影响患者的术后远期视觉效果[28]。此外，我们还要注意角膜瓣的移位、溶解等角膜瓣的并发症，采用PTK法去上皮，则可以减少角膜瓣的相关并发症。本研究中除了角膜水肿、haze、上皮延迟愈合以外，未见其他严重并发症，而且随着时间延长，这些并发症都自行消退。

本研究结果证实，PTK-CXL与PTK-PRK-CXL均能安全有效地控制角膜膨隆的进展，并提高患者的视功能。由于本研究样本量少，随访时间较短，存在一定的局限性。对于角膜膨隆患者的治疗还需要大样本量、长期的随访研究。