过渡金属催化的不对称氢化反应的国内研究进展

张树辛，冯 宇，范青华

（1.中国科学院化学研究所北京分子科学国家研究中心，中国科学院分子识别与功能重点实验室，北京 100190；2.中国科学院大学，北京 100190）

不对称催化氢化反应是在手性催化剂作用下，将含有碳碳双键（C=C）、碳氧双键（C=O）和碳氮双键（C=N）的不饱和化合物与氢气分子加成转化为手性中心含氢的产物的反应.该方法因具有高效、高原子经济性及环境友好等优点，受到学术界和工业界广大科研工作者的青睐，是目前最受关注的不对称催化反应之一［1～10］. 自1968年Knowles等［11］和Horner等［12］分别报道了首例烯烃衍生物的不对称催化氢化反应以来，经过50多年的发展，不对称催化氢化已成功应用于包括手性氨基酸、手性醇、手性胺和手性酸等手性化合物的制备，并已在一些手性药物、农药和食品添加剂的工业生产中取得实际应用，占目前工业化不对称催化反应的70%以上.2001年，诺贝尔化学奖授予了在该研究领域做出杰出贡献的两位科学家 Knowles［13］和 Noyori［14］.

设计合成新型手性配体和催化剂、探索和发展不对称催化氢化新反应以及提高不对称催化氢化反应的效率和选择性是目前不对称催化氢化反应领域的核心研究内容.近年来，不对称催化氢化取得了长足的进展，许多新型高效的手性配体及催化剂和高效、高选择性的不对称催化氢化新反应被报道，推动了不对称催化氢化领域的发展，其中中国科学家在该领域做出了重要的贡献.本文主要综述了近20年来中国科学家在新型手性膦配体及其过渡金属催化剂的设计合成和不对称催化氢化新反应等方面取得的重要进展.

1 新型手性膦配体的发展

不对称催化氢化反应的选择性和效率取决于手性配体及手性催化剂，因此，发展新型高效的手性配体及其催化剂是不对称催化氢化反应研究的关键和核心.手性膦配体作为研究最早、应用最广泛的一类配体，一直引领着不对称催化氢化反应的发展历程［15～17］，并已成功用于工业化生产.1968年，Knowles等［11］和Horner等［12］采用手性单膦配体实现了首例烯烃的不对称氢化反应，随后，C-手性膦配体1（DIOP）［18］、4（DuPhos）［19］、5（BPE）［19］和 P-手性膦配体 2（DIPAMP）［20］，轴手性膦配体 3（BINAP）［21］和平面手性膦配体6（Josiphos）［22］等一系列优异的双膦配体被开发出来（图1），并成功应用于过渡金属铑、钌和铱催化的多类烯烃、酮和亚胺底物的不对称氢化反应中，极大地推动了不对称催化氢化反应的发展.Pfaltz等［23］发展的膦-氮配体7（PHOX）在过渡金属铱催化的非官能化烯烃的不对称氢化中取得了重要进展.21世纪初，人们突破了只有手性双膦配体才能获得高对映选择性的传统思维束缚，开发并发展了一系列易于合成和修饰的手性单膦配体［24～26］，如配体8（MonoPhos）.它们在某些底物的不对称催化氢化反应中获得了与手性双膦配体相当或更优异的对映选择性，开启了手性单齿磷配体的复兴.21世纪以来，我国科学家在手性膦配体的设计合成方面取得了举世瞩目的成绩，一大批优异的膦配体被开发出来，并成功应用于不对称催化氢化反应中.

Fig.1 Representive chiral P-ligands for asymmetric hydrogenation before 2000

1.1 手性螺环骨架膦配体

螺环骨架具有较强的刚性，基于螺环骨架设计的配体可显著提高不对称催化反应的催化活性和对映选择性.近20年来，基于手性螺环骨架的手性膦配体备受关注，一大批具有不同手性螺环骨架的手性膦配体被设计合成出来，并在许多不对称催化反应中表现出优异的催化效果［27］.其中，中国科学家在此领域做出了杰出的贡献.

螺［4.4］壬烷是一类具有C2对称性的螺环化合物，本身不具有手性，但可在1，6位引入取代基，获得既具有轴手性，又包含2个中心手性的分子.1997年，Chan和Jiang等［28］从手性螺［4.4］壬烷-1，6-二醇（9）出发，设计合成了手性螺环次亚膦酸酯双齿膦配体10（SpirOP），其在铑催化α-脱氢氨基过且过酸酯等底物的不对称氢化中表现出优异的对映选择性（e.e.）.这是已知的首例用于不对称催化反应的手性螺环配体，也是我国第一个具有自主知识产权的手性配体及催化剂.该原创性工作开启了手性螺环配体领域的研究.随后，Chan等［29］又设计合成了螺环次亚膦酰胺配体11（SpiroNP），其在铑催化α-脱氢氨基酸酯等底物的不对称氢化反应中表现出比配体10（SpirOP）更优秀的对映选择性.2006年，Chen等［30］在1，6-二取代螺［4.4］壬烷骨架上引入苯并环，设计合成了手性螺环次亚膦酸酯双齿膦配体12（SpirOBIP），但该配体在铑催化α-脱氢氨基酸酯等衍生物的不对称氢化反应中选择性低于配体10（SpirOP）（图2）.

Fig.2 Chiral spiro phosphorous ligands with spiro[4.4]nonane

与螺［4.4］壬烷相比，螺二氢茚13同样具有C2对称性，但其骨架中多了2个苯环，显著增加了配体的可修饰性和骨架的刚性.另外，螺二氢茚仅有1个手性元素，其光学纯原料的合成纯化更加简便.2002年，Zhou等［31］设计合成了首例具有螺二氢茚骨架的手性螺环单膦配体14（SIPHOS），并发现该配体在铑催化α-脱氢氨基酸酯和烯酰胺等底物的不对称氢化反应中表现出优异的手性诱导效果.随后，配体15（FuP）［32］，16（SITCP）［33］和17（ShiP）［33］等一系列电性和立体性质可调的手性螺环单齿膦配体被设计合成出来，并在铑或铱催化的烯酰胺、烯胺和脱氢氨基酸酯等的不对称氢化反应中获得了很高的对映选择性［34］.2003年，Zhou等［35］又设计合成了手性螺环双膦配体18（SDP），其在钌催化的简单酮的不对称氢化反应中获得了高达99.6%e.e.的对映选择性和1×105的转化数（TON）.随后，他们又发展了3类手性螺环膦氮配体19（SIPHOX）［36］，20（SpiroAP）［37］和21（SpiroBAP）［38］，这些配体的钌和铱络合物在系列底物的不对称氢化反应中均表现出非常优秀的催化效果.例如，铱/SIPHOX催化剂实现了系列不饱和羧酸的高效、高选择性不对称氢化，并建立了羧基导向的烯烃不对称氢化策略［39］.在此基础上，Zhou等进一步设计合成了具有强螯合作用的三齿手性螺环配体22（SpiroPAP）［40］，23（SpiroSAP）［41］和24（SpiroPNP）［42］，并在铱催化的简单酮、β-酮酸酯和双烷基酮等底物的不对称氢化中取得了非常好的催化效果，其中配体22（SpiroPAP）在铱催化苯乙酮的不对称氢化反应中展现了极佳的催化活性，取得了高达99.9%e.e.的对映选择性和4.55×106的TON值.这是目前已知报道的最高的TON值［40］.2005年，Zhou等［43］进一步合成了刚性更强、二面角更大的螺二芴骨架双膦配体25（SFDP），该配体在钌催化α，β-不饱和羧酸的不对称氢化反应中得到高达97%e.e.的对映选择性和1×104的TON值（图3）.

Fig.3 Chiral spiro phosphorous ligands with 1,1′-spirobiindane backbone and oxa-spirocyclic backbone

引入负电性的氧原子将会对螺二芴骨架产生很大的影响，从而调控手性膦配体的催化活性和立体选择性.2018年，Zhang等［44］发展了氧杂手性三齿配体26（O-SpiroPAP），并在温和的反应条件下实现了铱催化的桥联双芳基内酯的不对称氢化反应，以优异的活性和对映选择性得到了轴手性化合物.最近，Zhang等［45］又设计合成了手性氧杂螺环双膦配体27（O-SDP），该配体在钌催化的α，β-不饱和羧酸的不对称氢化中表现出优异的活性和99%e.e.以上的对映选择性，并成功应用于重要药物沙库必曲和青蒿素的关键中间体的不对称合成中.Sun等［46］设计合成了手性氧杂螺环双膦配体28，并在铑催化的α-脱氢氨基酸酯的不对称催化氢化反应中获得高达99.5%e.e.的对映选择性.

与螺［4.4］壬烷骨架相比，螺［4.4］-1，6-壬二烯骨架29多出2个双键，这使得骨架的刚性和可修饰性更强，且骨架只有1个手性中心，有利于光学纯原料的快速合成.Ding等设计合成了首例具有螺［4.4］-1，6-壬二烯骨架的手性螺环双膦配体30［47］和膦氮配体31（SpinPHOX）［48，49］，SpinPHOX配体在铱催化亚胺和不饱和酮等底物的不对称氢化中取得了优异的催化效果（图4）.

Fig.4 Chiral spiro phosphorous ligands with spiro[4.4]nona-1,6-diene backbone and modified spiro phosphorous ligands

近20年来，我国科学家发展了系列基于螺［4.4］壬烷、螺二氢茚和螺［4.4］壬二烯等新型螺环骨架的优势手性膦配体，并在各类底物的不对称催化氢化反应中表现出优异的催化活性和对映选择性.然而，以上这些光学纯螺环配体前体主要依赖于拆分手段得到，步骤繁冗复杂.针对此问题，我国科学家又发展了系列高效、高选择性的不对称催化合成方法来制备以上优势螺环骨架，极大地推动了手性螺环膦配体的发展.2012年以来，Ding等［49～51］先后利用Ir/SpinPHOX催化体系实现了α，α′-二（2-羟基亚芳基）酮的不对称氢化-缩酮化串联反应，首次实现了手性芳香螺缩酮化合物的不对称催化合成，并在此基础上发展了相应的手性螺环骨架双膦配体32（SKP）.该配体在烯烃等底物的不对称氢化反应中表现出优异的催化效果，对映选择性高达99%e.e.［52］.最近，他们［53］又设计并实现了光学纯环己烷稠合螺二氢茚骨架的高效催化不对称合成.通过简单转化可方便地衍生得到手性单齿亚膦酰胺配体33和PNN三齿配体34.该类配体在铑和铱催化的不对称氢化反应中表现出优秀的催化活性和对映选择性，其性能水平与最好的同类配体或催化剂相当.2016年，Tan等［54］以手性磷酸为催化剂，进行了首例手性螺环二酚（SPINOL）的高效催化不对称合成，并对传统方法加以改进，开发了一条更加简洁高效、适合规模化合成手性螺环磷酸的新方法.此外，Dou等［55］也发展了一种不对称催化合成3，3′-二芳基取代螺环二酚类化合物和双苯环并［6，6］-螺缩酮的新方法，并进一步转化合成了手性螺环单膦配体35和双膦配体36（图4）.

1.2 轴手性及含杂原子骨架的膦配体

近30多年来，轴手性膦配体由于其较为刚性的骨架结构及其芳环骨架的可修饰性等优点越来越受到重视［56］.自从1980年Noyori等［21］成功设计合成了著名的具有联萘骨架的优势双膦配体3（BINAP）以来，数以百计的轴手性膦配体已被报道出来，并成功应用于各类不对称催化反应中.

传统上，光学纯轴手性骨架的制备需要通过消旋体的拆分得到，步骤繁琐，成本高.自2004年Chan等［57］提出由中心手性向轴手性传递的合成策略以来，他们［58］先后设计合成了一系列二面角可调、刚性更大的桥连型轴手性配体37（PQ-Phos）（Scheme 1）.该类配体在钌或铱金属催化不饱和羧酸和芳杂环等的不对称氢化反应中取得了显著效果，反应结果证实了配体二面角对反应的对映选择性有较大影响.

随着联萘和联苯类膦配体的成功应用，人们意识到在配体中引入N，O，S等杂原子能够调节其电子性能，并能方便地调控配位数和立体构型，提高催化活性和对映选择性.2000年，Chan等［59］设计合成了联吡啶骨架的轴手性双膦配体38（P-Phos），在配体设计时，在杂原子邻位均引入大位阻取代基，有效抑制了配体中吡啶基团参与配位.该类配体在钌金属催化不饱和羧酸、酮酸酯和芳香酮等底物的不对称氢化中均取得了十分优异的催化效果［60］，显示了与BINAP相媲美的催化性能.P-Phos具有良好的稳定性，可在空气氛围下催化反应，比BINAP等双膦配体更适合工业化应用，突显了P-Phos骨架结构的优异性.随后，他们又设计合成了骨架含杂原子O且位阻更大的双膦配体39［61］和40［62］，其在钌催化的不饱和羧酸和β-酮酸酯等底物的不对称氢化反应中表现出比BINAP更优异的选择性（图5）.

Scheme 1 Synthesis of PQ-PhosLDA：lithium diisopropylamide；THF：tetrahydrofuran；DMF：N，N-dimethylformamide.

Fig.5 Chiral phosphorous ligands with axial chirality

在某种程度上，单一手性元素的配体可能没有较好的手性诱导效果，轴手性与其它手性基元的结合则可有效解决这个问题.Zhang等［63］发展了轴不稳定2，2′-取代膦-噁唑啉配体41（BiphPHOX），当配体与Ir金属配位时，配体选择性地完全转化为一种具有固定轴手性的（Sa）-Ir/BiphPHOX配合物.该铱催化剂在催化系列环外烯烃的不对称氢化中取得了优异的催化效果.2007年，Zheng等［64］发展了手性膦-亚磷酰胺酯双膦配体42（THNAPhos），该配体在铑催化的α-氧代-α，β-不饱和磷酸酯的不对称氢化反应中取得了高于99%e.e.的对映选择性和2×103的转化数（TON）.

2005年，Ding等［65］发展了一类具有C2对称性骨架、容易实现结构多样性的手性单齿亚膦酰胺配体43（DpenPhos），该类配体在铑催化的α-脱氢氨基酸甲酯衍生物和N-乙酰芳基烯胺等多种类型烯烃的不对称催化氢化反应中表现优秀.研究发现，取代基R和R′对反应活性和立体选择性具有重要影响.当其中1个R′为H时（配体44），催化反应活性明显提高，对一些较惰性的烯烃底物如β-芳基衣康酸酯等均能获得优异的催化效果［66］.核磁共振波谱和量化计算研究表明，这是由于配体间形成了分子间氢键，从而揭示了配体与配体之间的弱作用可以作为手性催化剂性能调控的一种新手段.Ding等［67］将DpenPhos转化成次级膦氧配体45（SPO），该配体在α-芳基不饱和羧酸等的不对称氢化中取得了显著的反应效果，取得了高达97%e.e.的对映选择性（图6）.

手性在磷原子上（P-手性）的手性膦配体与金属配位后，手性中心离金属更近，更有利于调控反应的对映选择性.近年来，随着合成方法的进步，P-手性的富电子手性单膦和双膦配体引起了人们的广泛关注［68］.Tang等［69］设计合成了一系列结构新颖、独特的富电子手性膦配体，如手性深口袋双齿膦配体 46（WingPhos）［70］，47（MeO-BIBOP）［69］，48（ArcPhos）［71］和 49（BaryPhos）［72］等 . 该系列配体在铑催化烯酰胺和四取代烯烃等底物中取得了很高的活性和对映选择性.此外，催化剂中大位阻侧基基团紧靠金属中心和底物，使配体具有远程的手性控制能力，这是催化剂取得优异选择性的主要原因.

Fig.6 Chiral phosphorous ligands with heterocyclic backbones

1.3 二茂铁和二茂钌骨架膦配体

与中心手性和轴手性的膦配体相比，面手性膦配体的应用相对较少.二茂金属骨架由于具有稳定的面手性、较强的刚性结构、易于衍生化、结构稳定和原料价格低廉等优点而越来越受到重视.自1970年Ugi等［73］成功实现手性二茂铁化合物的拆分以来，数以百计的二茂铁膦配体被设计合成出来，并成功应用于各种不对称催化反应中.2003年，Hou等［74］设计合成了系列二茂铁膦配体50（SiocPhos），该配体在不对称烯丙基取代及Heck等反应中取得了优异的催化效果.2004年，Zheng等［75］设计合成了具有二茂铁骨架的手性膦-亚磷酰胺酯双齿配体51，并在铑催化的烯酰胺等底物的不对称氢化反应中表现出优异催化效果.2014年，Hou等［76］设计合成了二茂铁为骨架的手性螺环双膦配体52（f-spiro-Phos），并在铱或铑催化的功能化烯烃、亚胺等底物［77，78］的不对称氢化反应中显示出优异的催化性能.Zhang等［79～81］发展了系列二茂铁型膦配体 53（f-amphox）［79］、54（f-Ampha）［80］和 55（f-amphol）［81］，并分别在铱催化的简单酮、α-酮酰胺等的不对称氢化反应中表现出优异的活性和对映选择性.最近，Zhang等［82］设计合成了一类二茂铁双膦配体56（Josiphos-type binaphane），其在铱催化亚胺的不对称氢化反应中展示出优异的催化效果，取得了高于99%e.e.的对映选择性和4×103的TON值（图7）.

Fig.7 Chiral phosphorous ligands with ferrocene backbones

与二茂铁骨架相比，二茂钌骨架中的2个环戊二烯负离子环之间的距离比二茂铁骨架大，这使得2个骨架具有不同的咬合角，所以2个骨架在立体效应和电性上有所差异.Zhang等基于二茂钌骨架发展了手性膦氮配体57（mono-RuPHOX）［83］和双膦双氮配体58（RuPHOX）［84］.研究发现，在简单酮的不对称氢化中，59（Ru-RuPHOX）比Ru/mono-RuPHOX具有更优的催化活性和对映选择性.其主要原因是：在Ru-RuPHOX催化剂中2个Ru金属与配体分子中的2个P和N原子分别配位，使得该催化剂有双反应位点和更大的空间位阻. 之后，Ru/RuPHOX催化体系在系列芳香酮［84］、不饱和酸［85］和α，β-不饱和酮［86］等底物的不对称氢化反应中均取得了优异的催化效果（图8）.

Fig.8 Chiral phosphorous ligands with ruthenocene backbones

1.4 手性超分子膦配体

近年来，超分子化学与催化化学的不断交叉融合催生了超分子催化这一崭新的前沿研究热点.迄今，大环主体化合物在超分子催化中的研究已有很多报道，但在不对称催化研究方面，能够获得高活性和高对映选择性的成功例子并不多见.Fan等［87］发展了系列基于大环化合物主客体相互作用的手性超分子催化体系.2008年，他们［88］通过手性亚磷酸酯功能化的冠醚与三苯基膦功能化的二苄胺盐自组装设计合成了一类准轮烷双齿手性膦配体60，并在铑催化脱氢氨基酸酯的不对称氢化反应中获得了优良的对映选择性.他们还通过在荚状醚两端引入相同和不同的手性膦配体合成了系列含荚状醚骨架的双亚磷酸酯配体61［89］及三苯基膦-手性亚磷酸酯双齿配体62［90］，并成功应用于铑催化脱氢氨基酸酯和α-芳基烯酰胺的不对称氢化反应.研究发现，金属冠醚催化剂与钾离子间的主-客体相互作用对选择性有重要影响，使催化反应最高提高了17%e.e.的对映选择性.2016年，Li等［91］发展了含双冠醚的轴手性联吡啶双膦配体63，并成功应用于铑或铱催化α-脱氢氨基酸酯、喹啉和喹喔啉衍生物等不对称氢化反应中，发现碱金属离子的加入能够显著提升反应的活性和对映选择性，最高提高了59%e.e.的对映选择性（图9）.

Fig.9 Pseudorotaxane-and metallacrown ether-based chiral bidentate phosphorus ligands and catalysts

近年来，双功能协同活化催化剂因其独特的催化模式显著提高了催化活性和对映选择性而备受关注.2013年以来，Zhang等［92～94］基于硫脲-双膦配体氢键协同活化策略，巧妙地将2种类型的配体键合到1个分子结构中，设计合成了手性硫脲-双膦配体64（ZhaoPhos），提出了在硫脲活化底物的基础上实现过渡金属催化的新策略，并在多个挑战性底物如硝基烯烃、非保护亚胺和羰基氧鎓离子等底物的不对称氢化反应中展现出了优异的催化活性和对映选择性.2013年，Chen等［95］通过引入非共价离子键相互作用基团（—NMe2）设计合成了二茂铁型双膦配体65（ChenPhos），该配体在不添加碱的情况下成功实现了铑催化的α-烷氧基-β-芳基-α，β-不饱和羧酸的高效高选择性不对称氢化反应.基于相同的设计策略，Zhang等设计合成了双功能双膦配体66（WudaPhos）［96］和67（SPO-WudaPhos）［97］，并在α-取代丙烯酸和α-亚甲基-γ-羰基羧酸等底物的不对称氢化中取得了优异的催化效果（图10）.

Fig.10 Chiral bifunctional phosphorus ligands based on noncovalent interactions

最近，受酶催化的启发，开关可控的超分子催化剂引起了科学家的广泛关注.2015年，Fan等［98］通过引入氮杂冠醚单元，设计合成了一类新型的手性亚磷酰胺单齿配体68.其与铑形成的离子型配合物Rh（68）2中，氮杂冠醚能与铑中心形成“三明治”结构，并利用主-客体相互作用，实现了首例可开关金属催化体系的构建.以铑催化α-脱氢氨基酸酯的不对称氢化为模型反应，通过外加金属阳离子客体或穴醚主体分子，调控氮杂冠醚参与的不同主-客体相互作用，实现了不对称氢化反应可逆、高效的“开-关”控制（Scheme 2）.

Scheme 2 Switchable catalyst based on aza-crown ether-containing chiral monodentate phosphoramidite ligand

1.5 新型负载手性膦配体

均相催化具有高效、高对映选择性和反应条件温和等优点，但过渡金属催化剂的分离与回收困难；采用无机固体或聚合物树脂为载体制备的负载催化剂的催化性能通常又明显低于均相催化剂.近年来，我国科学家通过概念与方法的创新，在负载手性催化剂研究方面取得了可喜的进展.

1999年，Chan等［99］将BINAP配体通过共聚合反应负载在手性聚酯上，发展了可溶性线型手性聚合物双膦配体69，其在钌催化脱氢萘普生的高效不对称氢化反应中获得了比均相催化更好的催化性能.反应结束后，通过加入不良溶剂甲醇沉淀出催化剂，该负载型催化剂可循环使用10次，且催化活性和对映选择性基本保持不变［Scheme 3（A）］.2000年，Fan等［100，101］以可溶性树状大分子为载体，陆续发展了三维有序、结构可控的树状分子负载双膦配体70，克服了传统负载手性催化剂结构不明确及传质困难等缺点.通过对树状分子微环境的调控，观察到显著的正的“树状分子效应”，如在铱催化喹啉的不对称氢化反应中显示出极高的催化活性和优秀的对映选择性［102］，催化剂可以方便地回收和循环使用.此外，在以往“均相催化、固-液两相分离”基础上，他们［103］设计合成了外围长烷基链修饰的树状分子双膦配体71催化剂体系，根据乙醇-己烷混合反应溶剂体系中加入少量水后分相的特点，建立了“均相催化、液-液两相分离”的高效回收的新策略［Scheme 3（B）］.

Ding等［104］突破传统思路，基于分子自组装的原理，提出了手性催化剂“自负载”的概念，解决了传统负载型催化剂催化活性中心的自由度和活性位点密度降低的问题，高活性、高选择性地实现了不对称氢化等多个非均相手性催化反应，为手性催化剂的负载化开辟了新的思路.2004年，Ding等［105］通过共价键将手性单齿亚磷酰胺酯配体连接而成双膦配体72，再通过与铑金属前体［Rh（COD）2］BF4配位组装成手性铑配位聚合物催化剂.该手性铑负载催化剂在α-脱氢氨基酸酯等不对称氢化反应中获得与小分子配体相当的反应活性和对映选择性，且可以回收再利用7次.随后，他们通过氢键和配位键的连接方式，得到自组装的手性铑催化剂73［106］和74［107］，其在铑催化α-脱氢氨基酸酯和烯酰胺等底物的不对称氢化反应中表现出优异的对映选择性，且可以回收再利用10次［Scheme 4（A）］.2005年，Ding等［108］设计合成了桥连的双BINAP手性双膦配体75和桥连的双1，2-二苯基-1，2-乙二胺（DPEN）手性双胺配体76，并基于这2种配体发展了程序自组装的手性双膦-钌-双胺催化剂77，其在芳基烷基酮的不对称氢化反应中取得了高达98%e.e.的对映选择性，并且回收再利用7次后反应活性和对映选择性基本保持不变［Scheme 4（B）］.

Scheme 3 Chiral polyester-supported BINAP ligands(A)and chiral dendritic BINAP ligands(B)

Scheme 4 Chiral self-supported catalysts(A)and programmed assembly of noyori-type catalysts(B)

2 不对称催化氢化反应新进展

发展高效高选择性不对称催化氢化新反应可以为手性化合物的制备提供更多的有效方法和途径，也是目前不对称催化领域的前沿热点和难点.近20多年来，不对称催化氢化新反应研究取得了很多新的进展［109］，其中中国科学家在不对称催化新反应和催化新策略等方面做出了突出的贡献，成功实现了功能化烯烃、非保护烯胺、羰基化合物、亚胺及芳香杂环化合物等挑战性底物的高效、高对映选择性的不对称氢化.

2.1 烯烃衍生物的不对称氢化

官能团化烯烃的不对称氢化发展有较长的历史.自1968年Knowles等［11］和Kagan等［12］报道铑催化脱氢氨基酸酯的不对称催化氢化反应以来，一系列过渡金属催化体系，如Rh，Ru和Ir的配合物被相继报道出来，并应用于各类官能团和非官能团化烯烃的不对称氢化中［110］.近年来，中国科学家们又实现了系列挑战性官能团烯烃底物的不对称氢化.

手性羧酸化合物广泛存在于药物分子及天然产物中，不饱和羧酸的不对称氢化是获得手性羧酸化合物最直接有效的方法.1987年，Noyori等［111］首次报道了BINAP-钌配合物催化的α，β-不饱和羧酸的不对称氢化，取得了高达97%e.e.的对映选择性，但目前该类氢化反应还存在反应条件苛刻、活性低及底物适用范围窄等问题.2008年，Zhou等［112］采用手性螺环（Sa，S）-19a的铱催化剂在低氢气压力及碱作添加剂条件下实现了系列α，β-不饱和羧酸衍生物的高效、高选择性不对称氢化，取得了高达99.4%e.e.的对映选择性值和高达1×104的TON值［Scheme 5（A）］.进一步实验发现，羧基在反应中可与中心金属配位起“导向作用”，从而建立了羧基导向的不饱和羧酸的氢化新策略［113］.基于此策略，采用类似的催化体系，一系列α-烷氧基和芳氧基取代的α，β-不饱和羧酸［114］、氧杂和氮杂环状α，β-不饱和羧酸［115］等多种类型的α，β-不饱和羧酸底物也成功实现了高效高选择性的不对称催化氢化.此外，一系列非共轭的不饱和羧酸，如β，γ-不饱和羧酸［116］［Scheme 5（B）］、γ，δ-不饱和羧酸及羧基在芳环邻位的1，1-二芳基乙烯类不饱和羧酸［117］等均在手性螺环配体19的铱催化剂下成功实现了不对称催化氢化反应，并取得了优异的催化活性和对映选择性.该方法还被应用于（R）-aristelegone-A，（R）-curcumene及（R）-xanthorrhizol等天然产物的全合成中［Scheme 5（C）］.

Scheme 5 Catalytic asymmetric hydrogenation of α,β-unsaturated carboxylic acids(A),β,γ-unsaturated carboxylic acids(B)and structure of natural products(C)

2013年，Ding等［118］将Rh/78和PPh3催化体系应用于β，β-二芳基丙烯酸的不对称氢化反应，取得了最高可达96%e.e.的对映选择性，并发现通过改变底物E和Z构象可获得构型相反的2种对映异构体.之后，他们［119］又实现了铑催化α-CF3或β-CF3取代丙烯酸的不对称氢化反应，均取得了十分优异的催化效果（Scheme 6）.

Scheme 6 Rhodium-catalyzed asymmetric hydrogenation of α,β-unsaturated acids

除了上述不饱和羧酸外，我国科学家还成功实现了含有磷酸、磷酸酯、硝基、氰基、砜和硼酸酯等功能基团的烯烃底物的不对称催化氢化反应，取得了优异的催化效果.此外，含上述这些官能团的手性氢化产物容易转化为很多其它有重要作用的官能团，是非常重要的有机合成中间体.

2012年，Ding等［120］采用次级膦氧配体45的铑催化剂实现了α-取代乙烯基膦酸的不对称催化氢化，取得了最高＞99%e.e.的对映选择性［Scheme 7（A）］.Ding等［121］采用手性单齿亚磷酰胺酯44a和44b的铑催化剂实现了一系列α-和β-氨基取代的α，β-不饱和膦酸酯的不对称氢化反应，取得了高达＞99%e.e.的对映选择性和1×104的转化数［Scheme 7（B）和（C）］.在该氢化反应中，烯烃底物的构型对反应的对映选择性影响不大，Z/E构型混合物也可高对映选择性地转化为相应氢化产物.

Scheme 7 Catalytic asymmetric hydrogenation of α-substituted ethenylphosphonic acids(A),α-enamido phosphonates(B)and β-enamido phosphonates(C)

硝基烯烃的不对称还原是构筑手性硝基烷烃化合物最直接有效的方法.在此之前，手性硝基烷烃的合成多是通过硝基烯烃的不对称转移氢化［122］和亲核试剂的共轭加成［123］实现，而不对称氢化方法却一直未有报道.2012年，Zhang等［124］首次报道了硝基烯烃衍生物的不对称氢化反应（Scheme 8），他们采用Rh/6（Josiphos）催化体系实现了β-芳基-β-烷基二取代硝基烯烃衍生物的不对称氢化，取得了高达96%e.e.的对映选择性.

Scheme 8 Catalytic asymmetric hydrogenation of nitroalkenes

对于α，β-不饱和氰基化合物的不对称氢化，已报道的高对映选择性的底物大多具有辅助配位基团，而无辅助配位基团的底物的不对称氢化则具有重大挑战性［125］.2014年，Pfaltz等［126］利用铱-膦氮催化体系实现了无辅助配位基团的（E）-α，β-不饱和氰基化合物的不对称氢化，但Z-异构体反应效果很差.2015年，Hou等［77］采用二茂铁骨架的手性双膦配体52［（R，R）-f-spiroPhos］的铑催化剂实现了无辅助配位基团的α，β-不饱和氰基的不对称氢化反应（Scheme 9），该催化体系底物范围广，对于E和Z异构体、3-烷基-3-芳基、3，3-二芳基和3，3-二烷基结构的底物均具有很好的催化效果，取得了高达99.9%e.e.的对映选择性和高达1×104的转化数.随后，Zhang等［127］也实现了铑催化β-氰基苯乙烯酸酯即α，β-不饱和氰基化合物的不对称氢化反应，取得了高达99e.e.的对映选择性.

Scheme 9 Catalytic asymmetric hydrogenation of α,β-unsaturated nitriles

手性砜化合物是许多具有生物活性及药物活性分子的重要结构单元，不饱和砜类化合物的不对称催化氢化是制备手性砜化合物最简单、高效的方法.然而，由于较强的芳香体系及较大的位阻作用，不饱和砜化合物的不对称催化氢化仍面临较大挑战.2012年，Andersson等［128］采用铱/膦氮催化体系实现了系列环状和非环不饱和砜化合物的不对称氢化.2014年，Zhang等［129］利用铑/双膦催化体系实现了乙烯砜类衍生物的不对称氢化，但某些特殊结构的不饱和砜，如3，3-二芳基不饱和砜和环状不饱和砜的不对称氢化一直是一个挑战.2019年，Hou等［78］采用铑/（R，R）-f-spiroPhos（52）催化体系首次实现了3，3-二芳基不饱和砜化合物和环状不饱和砜化合物的不对称催化氢化（Scheme 10）.该催化体系不受底物构型（Z构型或E构型）、电子效应和位阻效应的影响，均表现出优秀的催化活性和对映选择性，获得了高达99.9%e.e.的对映选择性.

Scheme 10 Catalytic asymmetric hydrogenation of unsaturated sulfones

手性α-氨基硼酸（酯）是药物和有机合成的重要中间体，其不对称催化氢化合成目前还具有很大挑战.主要原因在于在获得高立体选择性的同时还要在氢化还原和氢解脱硼中获得高化学选择性.2004年，Morken等［130］报道了铑催化乙烯硼酸酯类化合物的不对称氢化，取得了最高可达93%e.e.的对映选择性，而α-脱氢氨基硼酸酯的不对称氢化却一直未见报道.2020年，Zhang等［131］采用79［（Rc，Sp）-Duan-Phos］的铑催化剂首次实现了（Z）-α-脱氢氨基硼酸酯高效、高选择性的不对称氢化，取得了高达99%e.e.的对映选择性（Scheme 11）.同时，Zhang等［132］采用双膦-铑催化体系同样实现了该底物的不对称催化氢化，并获得最高99%e.e.的对映选择性.

Scheme 11 Catalytic asymmetric hydrogenation of(Z)-α-dehydroamino boronates

对于非保护烯胺底物，由于其N原子上缺乏与中心金属配位的酰基基团，底物分子不能与金属催化剂形成螯合物过渡态，从而不利于手性催化剂对碳碳双键的面选择性，致使其实现高对映选择性氢化存在巨大挑战［8］.1994年，Buchwald等［133］采用手性钛催化剂首次实现了非保护烯胺的不对称氢化，获得了高达98%e.e.的对映选择性.但该反应条件较苛刻，需要加入过量的丁基锂试剂以及硅烷试剂，限制了其应用.2000年，Börner等［134］首次实现了铑催化非保护烯胺化合物的不对称氢化，但仅取得了最高72%e.e.的对映选择性.2006年，Zhou等［32］采用手性螺环单膦配体15［（S）-tBu-FuP］的铑催化剂，在添加醋酸和碘条件下，实现了1-（1，2-二芳基乙烯基）四氢吡咯的不对称催化氢化，取得了高达99.9%e.e.的对映选择性［Scheme 12（A）］.随后，他们［135］研究了环状烯胺的不对称催化氢化［Scheme 12（B）］，以Ir/（Ra，S，S）-80为催化剂，在添加碘以及常压氢化反应条件下，实现了系列2-芳基取代二氢吡咯衍生物的氢化，获得了高达97%e.e.的对映选择性.他们［136］还发现该催化体系在常温常压下同样可实现有环外双键的环状烯胺，如N-烷基-1-亚烷基四氢异喹啉的不对称氢化.

Scheme 12 Catalytic asymmetric hydrogenation of unprotected enamines(A)and cyclic enamines(B)

与链状烯烃和环内烯烃相比，含环外双键的α，β-不饱和酰胺和不饱和酯等烯烃衍生物的高对映选择性氢化一直面临挑战［137］.2013年以来，Zhang等［138～140］利用Ir/BiphPHOX（41）催化剂实现了含环外双键的α，β-不饱和酰胺底物的高效不对称氢化，获得了高达99%e.e.的对映选择性［Scheme 13（A）］.2014年，Ding等［141］将手性螺环Ir/（R，S）-SpinPHOX（31）催化体系用于含环外双键的α，β-不饱和酰胺和α，β-不饱和酯的不对称氢化中，均取得了十分优异的催化效果.值得一提的是，2019年，Ding等［142］采用手性螺环Ir/（R，S）-SpinPHOX（31）催化剂实现了3，6-二亚苄基-2，5-二酮哌嗪的不对称催化氢化，取得了最高可达98%e.e.的对映选择性和＞99%的cis-选择性［Scheme 13（B）］.进一步的机理研究发现，该底物的氢化过程遵循一种“催化剂不解离的”续进性过程.也就是催化剂氢化完第一个双键后，底物依然与金属配位，通过分子内的“转移”，再对第二个双键继续进行氢化.

Scheme 13 Catalytic asymmetric hydrogenation of exocyclic α,β-unsaturated cyclic carbonyls,α-alkylidene succinimides(A)and 3,6-dialkylidene-2,5-diketopiperazines(B)

当底物中含有2个不饱和键时，在不对称氢化反应中存在化学选择性和区域选择性的问题，这类烯烃底物的选择性氢化一直是一个挑战.α，β-不饱和酮或醛类衍生物同时具有醛（酮）基和烯基，其高化学选择性和高对映性选择性的不对称催化氢化一直是该领域的研究重点.1995年，Noyori等［143］发展的Ru/BINAP催化体系可以选择性氢化羰基而保留碳碳双键.2008年，Bolm等［144］较早地实现了铱催化α，β-不饱和酮衍生物碳碳双键的选择性氢化.Hou等［145］采用催化剂Ir/PHOX（81）同样实现了α，β-不饱和酮衍生物碳碳双键的选择性氢化，对映选择性高达99%e.e.［Scheme 14（A）］.最近，Zhang等［146］采用Rh/JosiPhos（6）催化剂也实现了（E）-2-甲基-4-羰基-2-烯羧酸类α，β-不饱和酮底物的选择性氢化，获得高达99%e.e.的对映选择性.2019年，Zhang等［147］实现了首例温和条件下Rh/（R，R）-BenzP*（82）催化α-酰胺基取代α，β-不饱和醛的不对称氢化反应，取得高达＞99.9%e.e.的对映选择性，为手性α-酰胺基醛的合成提供了重要途径［Scheme 14（B）］.

Scheme 14 Catalytic asymmetric hydrogenation of α,β-unsaturated ketones(A)and α,β-unsaturated aldehydes(B)

官能团化共轭二烯酰胺衍生物和联烯衍生物分子中含有化学性质差别很小的2个碳碳双键，因此其高区域选择性、高对映选择性的不对称氢化更具挑战性.1998年，Burk等［148］首次报道了含有共轭二烯酰胺化合物的不对称氢化反应，获得高达99%e.e.的对映选择性，缺点在于反应过程存在过度氢化的产物.2013年，Zhang等［149］采用Rh/（Sc，Rp）-DuanPhos（79）催化体系实现了共轭二烯酰胺底物的高选择性氢化，催化剂可选择性氢化与酰胺基团相连的双键，几乎无过度氢化的产物生成，取得了高达99.8%e.e.的对映选择性［Scheme 15（A）］. 随后，他们［150］利用Rh/83［（S，S，R，R）-TangPhos］体系又实现了α，γ-共轭二烯酰胺基酸酯的高效选择性氢化，所有氢化产物都能得到＞99%e.e.的对映选择性，为构筑系列含烯基手性胺类化合物提供了有效方法［Scheme 15（B）］.

Scheme 15 Catalytic asymmetric hydrogenation of dienamides,(E)-N-(buta-1,3-dien-2-yl)acetamides(A)and α,γ-dienamido esters(B)

2018年，Zhang等［151］又利用Rh/（S）-Binapine（84）和Rh/（S）-BINAP（3）催化体系首次实现了四取代联烯砜化合物的高区域和高对映选择性的不对称氢化，以高达99%e.e.的对映选择性制备了一系列手性烯丙基砜化合物（Scheme 16）.

Scheme 16 Catalytic asymmetric hydrogenation of tetrasubstituted allenyl sulfones

2.2 羰基衍生物的不对称氢化

手性醇广泛存在于天然产物和药物分子中.不对称氢化还原手性酮是获得手性二级醇最直接、最有效的方法.1987年，Noyori等［152］利用Ru/BINAP（3）催化体系，成功实现了单官能团化β-烷基酮酸酯的高选择性不对称氢化，随后又实现了含氨基及羟基等多种单官能团化酮的不对称氢化.1995年，Noyori等［153］发展了钌双膦双胺催化剂，实现了简单芳基烷基酮的高效不对称氢化.经过30多年的发展，系列官能团化酮和简单芳基酮已被多种不同的催化体系实现了高效、高选择性不对称氢化，而双烷基酮由于2个烷基基团的空间和电性差异较小，一直未能取得突破.2020年，Zhou等［42］采用具有窄而拥挤手性口袋的手性螺环三齿P^N^P配体24［（R）-SpiroPNP］的铱催化剂，利用其可精确区分双烷基酮骨架中2个立体和电性非常相近的烷基基团的性质，实现了多种双烷基酮的氢化反应，取得了高达99.8%e.e.的对映选择性（Scheme 17）.该催化体系选择性好，底物适用性广，解决了烷基酮底物不对称催化氢化的难题.

Scheme 17 Catalytic asymmetric hydrogenation of dialkyl ketones

目前，化学家们已经实现了各类酮衍生物的不对称氢化反应.Zhou等将不对称催化氢化反应与动态动力学拆分巧妙结合，发展了基于醛或酮的不对称氢化动态动力学拆分新反应，为多样性手性醇的不对称合成提供了新的高效方法.2007年，Zhou等［154］采用手性螺环双膦配体SDP的双膦-钌-双胺催化剂85实现了消旋α-烷基取代芳基乙醛的动态动力学拆分的不对称催化氢化，反应取得了十分优异的拆分效果，获得了最高可达96%e.e.的对映选择性，首次实现了从醛出发合成手性伯醇的不对称氢化［Scheme 18（A）］. 他们还采用类似的催化剂体系86实现了环状［155］和链状［156］的消旋α-胺基取代脂肪酮动态动力学拆分的不对称催化氢化，展示出极高的活性和对映选择性，获得了高于99∶1的cis-/trans-选择性，高达99.9%e.e.的对映选择性和3×104的转化数［Scheme 18（B）］.

Scheme 18 Catalytic asymmetric hydrogenation of racemic aldehydes(A)and racemic ketones(B)via dynamic kinetic resolution

酯的均相催化氢化是合成醇的重要方法，在精细化学品生产中有重要用途.消旋酯的动力学拆分和动态动力学拆分的不对称催化氢化是制备手性伯醇最具原子经济性和最绿色的方法.但对于简单的脂肪酸酯和芳香酸酯，其氢化条件往往较苛刻，需要在较高的温度和氢气压力下才能进行.目前已成功实现不对称催化氢化的消旋酯仅限于内酯或在氢化反应条件下能够形成内酯的羟基酯等底物［157］.2013年，Zhou等［158］采用手性螺环双膦配体的钌-双膦-双胺催化剂86实现了侧链含有酯基的消旋α，α′-双取代环酮的不对称催化氢化动态动力学拆分［Scheme 19（A）］，得到含有3个连续手性中心的手性二醇，取得了高达99.9%e.e.的对映选择性和高于99∶1的cis-/trans-选择性.同年，Zhou等［159］利用手性螺环吡啶-胺基膦配体（R）-SpiroPAP（22）的铱催化剂实现了δ-酮酸酯的不对称催化氢化，合成了手性二醇，反应的对映选择性高达＞99.9%e.e.，转化数可达1×105［Scheme 19（B）］.在此基础上，他们［160］在消旋脂肪醇的侧链上引入酯基，并通过酯基的对映选择性氢化实现消旋δ-羟基酯的远程动力学拆分，得到相应的光学活性手性羟基酯和手性二醇，取得了优异的拆分效果，拆分的选择因子达到194，对映选择性高达99%e.e.，反应的转化数达5.2×104.进一步实验发现，底物首先反应生成内酯是实现远程动力学拆分的关键.他们还成功地将这一新方法应用到了手性药物（R）-lisofylline和天然产物（+）-civet的不对称合成中［Scheme 19（C）］.

Scheme 19 Catalytic asymmetric hydrogenation of racemic cyclic ketoesters(A),δ-ketoesters(B)and racemic δ-hydroxyl esters(C)

2.3 亚胺的不对称氢化及不对称还原胺化

手性胺类骨架普遍存在于手性药物和活性天然产物中，因此发展高效的不对称催化合成法备受关注.亚胺的不对称氢化和醛或酮的不对称还原胺化是非常高效的直接制备手性胺的方法.

N-烷基亚胺稳定性差，存在Z/E异构体并且毒化催化剂能力较强，因此此类底物的不对称氢化一直存在较大的挑战性.1997年，Pfaltz等［161］首次采用Ir/PHOX（7）催化剂实现了N-烷基亚胺的不对称催化氢化，得到了最高79%e.e.的对映选择性.2009年，Ding等［48］利用手性螺环配体（Sa，S）-SpinPHOX（31）的铱催化剂成功实现了N-烷基亚胺的不对称氢化，该催化体系对于环状亚胺和链状亚胺都有十分优异的催化效果，获得了最高达98%e.e.的对映选择性（Scheme 20）.2012年，Fan等［162］利用手性二胺钌催化体系同样实现了系列N-烷基亚胺的不对称氢化，取得了高达98%e.e.的对映选择性，且该反应可在无溶剂条件下进行.

Scheme 20 Catalytic asymmetric hydrogenation of N-alkyl ketimines

非保护N—H亚胺的氢化一直是不对称催化研究领域的挑战性课题.2014年，Zhang等［93］首次报道了手性硫脲-双膦配体64（Rh/ZhaoPhos）催化的非保护亚胺的不对称氢化，取得了高达95%e.e.的对映选择性.实验证明硫脲基团与氯离子间的氢键作用对反应的活性和选择性起着重要作用（Scheme 21）.

Scheme 21 Catalytic asymmetric hydrogenation of unprotected NH imines

在亚胺的不对称氢化反应中，钌、铑、铱和钯等催化剂对小位阻亚胺都能取得较好的反应效果.但随着亚胺相邻位阻基团的逐渐增大，催化效果明显变差.2018年，Zhang等［163］利用富电子双膦配体（R，R）-QuinoxP*（87）的钯催化剂，首次实现了系列挑战性大位阻亚胺衍生物的不对称氢化反应，取得了高达99.9%e.e.的对映选择性（Scheme 22）.

Scheme 22 Catalytic asymmetric hydrogenation of sterically hindered N-tosylimines

环内亚胺的不对称催化氢化也受到科学家的关注.2012年，Fan等［164］首次将手性二胺金属钌配合物88应用于䓬类化合物的不对称氢化，取得了高达＞99%zhuoe.e.的对映选择性和＞20∶1（d.r.）的非对映选择性［Scheme 23（A）］.值得一提的是，催化剂抗衡阴离子对产物的选择性有显著影响，如对于双芳基取代底物，催化剂中阴离子为BArF−和磷酸根时能得到构型相反的产物.最近，Fan等［165］利用类似催化剂进一步实现了联苯吖庚因亚胺的不对称催化氢化，取得了最高可达96%e.e.的对映选择性［Scheme 23（B）］.

与亚胺的不对称氢化反应相比，通过不对称还原胺化的方法可以避免不稳定中间体亚胺的分离，制备手性胺类化合物更为高效方便，因此在近十几年中得到了较快发展.1999年，Blaser等［166］利用原位生成的Ir/Xyliphos催化剂，在碘化物和酸作添加剂下，实现了苯胺与甲氧基丙酮的不对称还原胺化反应，对映选择性可达到78%e.e.，是首例不对称还原胺化反应.随后多个课题组开展了相关研究.2016年，Chang等［167］利用手性亚膦酰胺配体91成功实现了α-芳基丙酮与二苯甲胺的分子间不对称还原胺化，取得了高达99%e.e.的对映选择性［Scheme 24（A）］.他们［168］还实现了分子内不对称还原胺化合成手性四氢异喹啉化合物的反应，在离子型碘桥连的双核三价铱催化剂下，异丙基醇钛、单质碘及对甲苯磺酸作为添加剂时，能获得高达99%e.e.的对映选择性［Scheme 24（B）］.2019年，Zhang等［169］实现了桥联双芳基衍生物的脱Boc保护基/分子内不对称还原胺化“一锅法”构筑含中心手性和轴手性二苯并［c，e］氮杂卓类化合物，取得了最高可达97%e.e.的对映选择性［Scheme 24（C）］.

Scheme 23 Catalytic asymmetric hydrogenation of cyclic imines,1,5-benzodiazepines(A)and dibenzo[c,e]azepine(B)

Scheme 24 Iridium-catalyzed intermolecular asymmetric reductive amination(A),intramolecular asymmetric reductive amination for the synthesis of tetrahydroisoquinolines(B)and intramolecular asymmetric reductive amination for synthesis of enantioenriched dibenz[c,e]azepines(C)

以铵盐或氨气作为胺源可直接制备手性一级胺类化合物，无需后续脱保护操作，具有方便简捷及原子经济性等优点.2003年，Kadyrov等［170］首次以甲酸铵盐为胺源，实现了一系列芳基酮的不对称还原胺化反应.2018年，Zhang等［171］以乙酸铵盐为胺源，利用手性Ru/94［（Ra，S，S）-TunePhos］催化剂实现了系列简单芳基酮的不对称还原胺化，获得了高达98%e.e.的对映选择性［Scheme 25（A）］.之后，他们［172］以醋酸铵为胺源，基于还原胺化的动态动力学拆分构筑了手性β-酮内酰胺［Scheme 25（B）］.最近，他们［173］又首次报道了钌催化邻羟基取代的二芳基酮和大位阻酮与醋酸铵之间的直接不对称还原胺化反应［Scheme 25（C）］，合成了多种有价值的手性伯二芳基甲胺和大位阻苄胺衍生物，取得了高达99%e.e.的对映选择性.

Scheme 25 Ruthenium-catalyzed asymmetric reductive amination of alkyl aryl ketones with ammonium salts(A),dynamic kinetic asymmetric reductive amination for synthesis of chiral primary βamino lactams(B)and direct asymmetric reductive amination of diaryl and sterically hindered ketones with ammonium salts(C)

2.4 含氮芳香杂环化合物的不对称氢化

芳香杂环化合物来源广泛，廉价易得，结构稳定多样，是一种非常理想的合成原料.芳香杂环化合物的不对称氢化反应可以为合成手性杂环化合物提供一条直接而有效的途径.与烯烃、酮和亚胺底物相比，芳香杂环化合物具有较强的芳香性，可能存在毒化金属催化剂、缺乏次级配位基团及需要同时氢化多根双键的问题.因此，芳香杂环化合物的高效、高选择性不对称氢化一直是不对称催化领域的难题之一.21世纪以来，通过发展新的催化剂以及新的活化策略，芳香杂环的不对称氢化才取得了真正的突破［174］.

2003年，Zhou等［175］采用添加碘活化催化剂的策略，首次实现了喹啉类含氮芳杂环化合物的高选择性不对称催化氢化.他们采用Ir/95［（R）-MeO-Biphep］催化剂，在添加10%（摩尔分数）碘的条件下，实现了系列2-烷基取代喹啉衍生物的不对称氢化，获得了最高可达96%e.e.的对映选择性，并成功应用于多个生物碱的不对称合成（Scheme 26）.

Scheme 26 Catalytic asymmetric hydrogenation of quinolines

2006年，他们［176］又发展了底物活化策略，以氯甲酸酯作为底物双活化试剂，实现了铱催化烷氧甲酰基保护喹啉和异喹啉衍生物的不对称氢化，但异喹啉底物只氢化C=N一根双键，获得了最高83%e.e.的对映选择性［Scheme 27（A）］.随后，他们［177］以苄基作底物活化基团，实现了铱催化2-取代-N-苄基吡啶盐的不对称氢化，获得了最高可达93%e.e.的对映选择性［Scheme 27（B）］.2010年，Zhou等［178］又采用Brønsted酸活化底物的方法实现了非保护吲哚和吡咯的不对称催化氢化.在吲哚的氢化反应中，使用手性樟脑磺酸（L-CSA）为Brønsted酸，Pd/（R）-H8-BINAP 97为催化剂，首次实现了系列非保护2-烷基取代吲哚衍生物的选择性氢化，取得了最高可达96%e.e.的对映选择性［Scheme 27（C）］.

Scheme 27 Catalytic asymmetric hydrogenation of isoquinolines(A),N-benzyl-2-phenylpyridinium bromide(B)and substituted indoles(C)

2008年，Fan等［179］首次利用对空气稳定、合成简单的手性二胺钌催化体系实现了喹啉衍生物的不对称氢化，获得了高于99%e.e.的对映选择性和高达5000的TON值.该反应在常用有机溶剂［180］、离子液体［181］、水［182］甚至是无溶剂条件［183］下都能顺利进行，且底物适用范围广，2-烷基取代、2-芳基取代以及2，3-二取代喹啉均有优异的氢化效果［184］.进一步机理研究发现，该氢化过程经历了质子酸活化底物、1，4-氢加成、烯胺异构化成亚胺阳离子和1，2-氢加成等过程，属于离子型外层催化机理，经历了一个H+/H−分步转移的过程.通过密度泛函理论（DFT）计算，提出了以三氟甲磺酸负离子（TfO−）为桥连基的十元环状过渡态模型，其中催化剂辅助配体与喹啉中的苯环之间的C—H/π弱相互作用决定了产物的绝对构型［180］. 随后，他们将该催化体系应用到2-取代和2，3-二取代喹喔啉衍生物［185］、菲啶衍生物［186］和吲哚衍生物［187］的不对称氢化，均获得了优异催化效果，其中吲哚的氢化可以在常温常压下进行.

与简单芳香杂环化合物的不对称氢化相比，多元芳香杂环化合物由于结构更稳定、毒化催化剂能力更强、选择性更难控制等原因，其不对称氢化一直是一个很大的挑战.2013年，Fan等［188］采用手性钌二胺催化剂98a，首次报道了过渡金属催化的1，10-邻菲罗啉衍生物的不对称氢化.当使用1%（摩尔分数）催化剂，反应12 h，然后将反应液暴露在空气中搅拌12 h后，可以获得单一手性四氢产物，获得最高可达＞99%e.e.的对映选择性［Scheme 28（A）］；增大催化剂用量至2%（摩尔分数）时，可以获得手性八氢产物，取得了高达＞99%e.e.的对映选择性和＞20∶1（d.r.）的非对映选择性［Scheme 28（B）］. 随后，他们采用类似的催化剂，成功实现了2，2′-联喹啉［189］、2，2′-联喹喔啉［189］［Scheme 28（C）］、1，5-萘啶衍生物［190］［Scheme 28（D）］、1，8-萘啶衍生物［191］［Scheme 28（E）］和2，2′-双喹啉甲烷衍生物［192］等底物的高效、高立体选择性的不对称氢化，均取得了十分优异的催化效果.此外，光学纯氢化产物经过简单衍生，即可高效制备一系列新型的刚性稠环骨架的手性氮杂环卡宾配体前体.

Scheme 28 Catalytic asymmetric hydrogenation of 1,10-phenanthrolines(A,B),2,2′-bisquinolines(C),1,5-naphthyridines(D)and 1,8-naphthyridines(E)

喹诺里西啶类（Quinolizidines）及吲哚里西啶类（Indolizidines）生物碱普遍存在于自然界中，具有抗癌、抗菌、抗病毒等生物活性.最近，Fan等［193］采用手性二胺钌催化剂，发展了分子内不对称氢化/还原胺化串联反应，快速构建了结构多样性的手性苯并喹诺里西啶、苯并吲哚里西啶衍生物及其类似物［Scheme 29（A）和（B）］.以高达95%的产率、高达＞99%e.e.的对映选择性和＞20：1（d.r.）的非对映选择性，获得了46个手性苯并喹诺里西啶、苯并吲哚里西啶衍生物及其类似物，并利用这一合成策略成功实现了生物碱（+）-gephyrotoxin形式的全合成.随后，他们［194］利用类似的催化剂，发展了分子间还原胺化/不对称氢化反应，采用一锅法高效制备了大位阻手性N，N′-二芳基邻二胺化合物，获得高达＞99%e.e.的对映选择性，为系列手性氮杂环卡宾的不对称催化合成提供了简单高效的方法［Scheme 29（C）］.

在自然界中，生物体可利用辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸［NAD（P）H］传递氢和电子实现生物催化还原，而化学家们通过模拟生物体内过程，发展了以NAD（P）H模拟物为氢源的氢转移反应，然而反应大多采用化学计量的转移试剂.Zhou等提出了利用氢气再生辅酶NAD（P）H模拟物的方法来实现仿生不对称氢化，成功实现一系列不饱和化合物的仿生不对称还原.2011年，Zhou等［195］发展了以汉栖酯（Hantzsch Ester）为NAD（P）H模拟物、手性磷酸为转移催化剂和钌络合物为汉栖酯再生催化剂的第一代仿生不对称氢化体系（Scheme 30），实现了苯并噁嗪酮衍生物高选择性氢化，取得了高达99%e.e.的对映选择性.由于汉栖酯再生条件较为苛刻，H2压力需要6.9 MPa.随后，他们［196］又发展了以二氢菲啶为NAD（P）H模拟物的第二代仿生不对称氢化体系.在此基础上，最近，他们［197］首次设计合成了基于二茂铁骨架的手性可再生辅酶NAD（P）H模拟物FENAM.以H2作为终端还原剂，利用Yb（OTf）3或Sm（OTf）3等简单的稀土Lewis酸，为转移催化剂，通过配位活化作用，分别实现了四取代缺电子烯烃和苯并噁嗪酮等底物的仿生不对称还原，为合成手性二氢香豆素类和手性胺类化合物提供了一种有效的途径.

Scheme 29 Ruthenium-catalyzed intramolecular asymmetric cascade hydrogenation/reductive reaction(A,B)and intermolecular asymmetric cascade hydrogenation/reductive reaction(C)

Scheme 30 Biomimetic asymmetric hydrogenation based on the coenzyme NAD(P)H

除了上述用于不对称氢化反应的金属催化体系外，Du等［198］发展了非金属的手性路易斯酸碱对（Frustrated Lewis Pair，FLP）催化体系，对于目前金属催化剂还未取得较好结果的2，3，4-三取代喹啉底物［Scheme 31（A）］，手性FLP催化体系能获得非常好的选择性，产物均是cis-构型，取得了高达99%e.e.的对映选择性，同样实现了喹啉［199，200］和喹喔啉［201］［Scheme 31（B）］等底物的不对称氢化.

Scheme 31 Chiral FLPs catalyzed asymmetric hydrogenation of 2,3,4-trisubstituted quinolones(A)and quinoxalines(B)

2.5 非贵金属催化的不对称氢化

Ru，Rh，Ir和Pd等贵金属的不对称催化氢化在过去几十年中取得了迅猛发展，被成功应用于多种多样的含有各种官能团的前手性化合物的高效、高立体选择性的不对称还原中.然而，这些贵金属化合物在地壳中的存储量稀少，价格昂贵，生物兼容性差，产生的废弃物对环境的污染也很严重.相比之下，含有第一周期过渡金属元素的廉价金属催化剂在成本、生物兼容性和可持续性发展等方面有潜在的优势.最近，使用地壳储量丰富及对环境相对友好的铁、钴、镍和锰等廉价金属取代这些昂贵且对环境有害的贵金属引起了很大的关注，并得到了蓬勃的发展［202］.但目前非贵金属催化剂仍然存在活性较低、用量较大及适用性窄等问题.

铁是地壳中含量最高且最廉价的过渡金属，也是最早用于不对称还原反应的非贵金属之一［203，204］.2004年，Gao等［205］报道了首例手性铁催化剂催化简单酮的不对称转移氢化反应，取得了高达98%e.e.的对映选择性.2014年，Gao等［206］通过简单的方法合成了一类新型手性膦氮大环配体102，该大环配体与三核羰基铁络合物原位生成的催化剂可同时实现芳基烷基酮和β-芳基-β-酮酸酯的不对称氢化反应，均可获得高达99%e.e.的对映选择性（Scheme 32）.进一步机理研究表明，该催化体系很可能是非均相体系，手性配体修饰的纳米铁颗粒是真正的手性催化剂.

Scheme 32 Iron-catalyzed asymmetric hydrogenation of ketones

钴金属是最早用于不对称氢化反应的非贵金属.近年来，Chirik等［207，208］在Co催化烯烃的高效不对称氢化方面取得了系列重要进展，实现了系列偕二取代烯烃和官能化烯酰胺等底物的高效高选择性不对称氢化.2016年，Lu等［209］成功实现了Co催化的1，1-二芳基乙烯衍生物的不对称氢化，取得了高于99%e.e.的对映选择性.相对于烯烃底物的氢化，Co催化亚胺的不对称氢化更具挑战性［210］.直到2019年，Zhang等［211］采用（S，S）-Ph-BPE（5）的钴催化剂首次实现了酰胺键活化亚胺底物的高效不对称氢化，取得了高达98%e.e.的对映选择性，从而可获得手性肼类化合物（Scheme 33）.

Scheme 33 Cobalt-catalyzed asymmetric hydrogenation of imines

目前，虽然关于镍催化的还原反应报道比较多，但关于镍催化的均相不对称氢化反应却鲜有报道.由于镍催化氢体系相对于贵重金属体系催化活性总体上偏低，催化机理不够明确，因此镍催化不对称氢化的研究发展较缓慢，直到近几年才得到较快发展［212］.1992年，Corma等［213］最早研究了Ni催化的（Z）-2-苯甲酰胺基-3-苯基丙烯酸乙酯这一官能团化烯烃的不对称氢化反应，仅取得了69%e.e.的对映选择性.而后，Ni催化烯烃衍生物的不对称氢化反应一直没有突破性进展.2016年，Chirik等［214］成功实现了Ni催化的α，β-不饱和羧酸酯的不对称氢化，取得了高达96%e.e.的对映选择性.2017年，Zhang等［215］将位阻大、刚性强的双膦配体84［（S）-Binapine］成功应用于系列镍催化官能团烯烃衍生物的高效高选择性氢化，如三取代β-酰胺硝基烯烃［Scheme 34（A）］和四取代β-烯胺基-α-氟羧酸酯类衍生物［Scheme 34（B）］［216］，均取得了高于99%e.e.的对映选择性.2020年，Zhang等［217］首次实现了镍金属催化α-脱氢氨基酸酯的高效不对称氢化反应，取得了高达96%e.e.的对映选择性和高达2×103的TON值.这是目前报道的镍催化烯烃不对称氢化反应中催化活性最高的体系［Scheme 34（C）］.

Scheme 34 Nickel-catalyzed asymmetric hydrogenation of nitroolefins(A),tetrasubstituted fluorinated enamides(B)and 2-amidoacrylates(C)

在天然化合物和许多具有生物活性的大分子中，全碳手性中心是一类非常重要的结构单元，但如何高效、高对映选择性地得到全碳手性中心仍然是一个非常重大的挑战.2019年，Zhang等［218］利用廉价金属镍催化剂实现了γ，γ-二取代环己二烯的去对称化氢化，高效、高选择性地构筑了手性季碳中心和手性螺环骨架，获得高达99%e.e.的对映选择性（Scheme 35）.

Scheme 35 Nickel-catalyzed desymmetric hydrogenation of cyclohexadienones

与贵重金属催化剂相比，廉价金属镍催化剂的催化活性较低，其催化简单亚胺的不对称氢化一直是一个挑战.目前，大都采用在亚胺N上修饰磺酰基等吸电子基团来活化底物的策略来促进氢化反应发生.2015年，Zhou等［219］首次在HCOOH/Et3N提供氢源的条件下，成功实现了系列活化亚胺的不对称转移氢化，取得了高达98%e.e.的对映选择性.但Ni金属催化亚胺的不对称氢化反应却一直没有进展.直到2019年，Zhang等［220］首次实现了Ni催化N-tBu-磺酰亚胺的不对称氢化，该反应具有极好的催化活性，取得了高达1.05×104的转化数和高达99.7%e.e.的对映选择性.这也是迄今为止报道的镍催化不对称氢化反应中催化活性最高的体系，具有潜在的工业应用价值（Scheme 36）.

Scheme 36 Nickel-catalyzed asymmetric hydrogenation of imines

锰元素是全球储量第三的过渡金属元素，锰金属在有机催化反应中得到了广泛应用.直到2016年，Beller等［221］最早开展了锰催化的氢化反应研究，实现了醛、酮和腈等系列底物的高效氢化反应.2017年，Clarke等［222］报道了首例锰钳形配合物催化简单酮的不对称氢化反应.之后，国内外多个课题组开展了锰催化的不对称氢化研究，但目前已经发展的锰催化剂适用底物范围有限，催化效率不高［223］.2019年，Ding等［224］报道了一类新型的模块化、结构可调的手性钳形PNN锰络合物103，这类催化剂在芳基酮的不对称氢化反应中具有优秀的反应活性、对映选择性和较广的底物适用范围，取得高达98%e.e.的对映选择性和高达9.8×103的转化数［Scheme 37（A）］. 最近，他们［225］采用类似的催化体系实现了α-取代β-酮酰胺的不对称氢化动态动力学拆分，表现出了不同于贵金属催化剂（syn-构型为主）的结果，取得了最高可达＞99%e.e.的对映选择性和＞99∶1的anti-/syn-选择性［Scheme 37（B）］.

Scheme 37 Manganese-catalyzed asymmetric hydrogenation of ketones(A)and α-substituted β-ketoamides(B)

3 总结与展望

近20多年来，中国化学家在不对称催化氢化领域取得了显著成果.在新型配体设计上，我国科学家合成了首例用于不对称催化反应的手性螺环配体SpirOP，并发展了系列具有优势骨架的螺环膦配体，如SDP，SIPHOS，SpiroPAP，SpinPHOX和SKP等，极大地促进了不对称催化氢化反应的发展.我国科学家设计合成的轴手性膦配体（如P-Phos）、含杂原子骨架的膦配体（如DpenPhos）、二茂铁骨架膦配体（如SiocPhos和ZhaoPhos）及树状分子膦配体等新概念膦配体在碳碳双键、碳氧双键及碳氮双键等不饱和化合物的不对称催化氢化中表现了优异的催化效果.在不对称催化氢化新反应方面，我国科学家实现了系列新类型烯烃、羰基化合物、亚胺化合物和芳香杂环化合物等挑战性底物的不对称氢化，提高了反应的效率与选择性，实现了4.55×106的转化数，达到世界领先水平，同时还发展了不对称氢化反应的新策略和新方法.

目前，虽然不对称氢化反应取得了长足的发展，但对于许多底物仍然存在催化活性低、立体选择性差和底物适应性窄等问题，特别是能够在工业上应用的手性配体和催化剂屈指可数.因此，发展高效、高选择性的新型手性配体和催化剂仍是未来不对称催化氢化研究领域的核心和关键.此外，需要突破传统理念，发展一些基于酶催化和分子识别与自组装原理的新型超分子催化体系，为进一步提高不对称催化氢化的效率和选择性提供新思路，并实现一些更具挑战性的底物的高效不对称氢化反应.