原料药生产中带水剂选用的模拟与优化

（华东理工大学工程设计研究院有限公司，上海 200237）

关键字：原料药；带水剂；模拟优化

原料药生产中，常在蒸馏或精馏时加入溶剂带水，将体系中的水移出体系。加入的溶剂被称为带水剂（又称携水剂、脱水剂）。具体分析带水剂使用工况，可分为两类。

一类是反应时带水，常见于酯化反应。酯是由羧酸和醇在酸催化下，羧酸中的羟基被烃氧基取代的可逆反应制得的产物[1]。反应有水生成。加入带水剂将生成的水及时移出反应体系，即反应体系中水量减少，使反应物浓度提高，从而加快了反应速度；另外有机化学反应常伴有副反应发生.加入带水剂降低了酯化反应体系的温度，可以抑制副反应的发生，提高原料的利用率。

另一类是精制时带水，常见于后处理精制工段。体系中含产物、杂质、水，从热力学上三者能形成二元或三元共沸物，很难通过蒸馏或精馏分离；在溶解度上三者混溶或部分互溶，很难通过分层分离。加入带水剂能打破原有的热力学平衡，带水剂能与水成共沸物而将水及时带出反应体系[2]。

如何选择带水剂，简单定性来说，加入的带水剂应具有如下特点：

（1）带水剂能与水形成共沸物，并且共沸温度要适中。温度太高，对蒸馏加热介质温度和加热设备要求较高，投资成本高；温度太低则不便于冷凝回收，易产生VOCs，对环境造成污染。

（2）带水剂与水之间的相互溶解度较小，能通过分层操作，实现带水剂和水的分离。这样随带水剂返回体系的水少，能加快分水速率。同时分离出的水中溶解的带水剂少，减轻废水处理难度。

（3）带水剂与产物应容易分离。带水剂与产物一般通过精馏方式分离，选择的带水剂与产物应有较大挥发度差异，便于精馏分离。

（4）带水剂应选用环保型溶剂。苯、氯仿、四氯化碳等溶剂毒性较高，溶剂的阈限值较低[3]，易引起人员中毒，不宜选用。

由上可见，带水剂的选用是原料药生产实现绿色工艺的关键因素之一，同时带水过程往往能耗较高，选用合适的带水剂可降低原料药制造成本，提高产品竞争力。

原料药生产中常用的带水剂有甲苯、二甲苯、环己烷、二氯甲烷。

甲苯为无色澄清液体，有苯样气味，有强折光性，极微溶于水，相对密度 0.866，凝固点-95℃，沸点110.6℃。甲苯衍生的一系列中间体，广泛用于染料、医药、农药、火炸药、助剂、香料等精细化学品的生产，也用于合成材料工业。

二甲苯为无色透明液体，有芳香烃的特殊气味，不溶于水，沸点为137～140℃，二甲苯属于低毒类化学物质。广泛用于涂料、树脂、染料、油墨等行业做溶剂；用于医药、炸药、农药等行业做合成单体或溶剂。

环己烷为无色有刺激性气味的液体，不溶于水，溶于多数有机溶剂，极易燃烧，常规用作一般溶剂、色谱分析标准物质及用于有机合成，可在树脂、涂料、脂肪、石蜡油类中应用，还可制备环己醇和环己酮等有机物。

二氯甲烷为无色透明液体，具有类似醚的刺激性气味。微溶于水，溶于乙醇和乙醚，是不可燃低沸点溶剂。可用于在制药工业的反应介质，用于制备氨苄青霉素、羟苄青霉素和先锋霉素等。

目前对原料药生产中带水剂选用进行模拟优化的定量研究较少，本文以药厂中常用的带水剂甲苯、二甲苯、环己烷、二氯甲烷为例介绍Aspen Plus模拟在带水剂选用的应用。

1 工况分析

某原料药生产中的酯化工段，一批物料酯化会产生400 kg 水。反应物与水形成共沸物，共沸温度为95℃，且反应物和产物在水中溶解度较大，难以分层分离。需在反应中加入带水剂，加热回流带水。实验时采用甲苯、二甲苯、环己烷、二氯甲烷作为带水剂，均有带水作用。但对于放大到生产的带水效果，缺少数据，需要模拟优化。

2 带水过程分析

用反应釜直接蒸馏带水会导致反应物被带出，因此采用精馏。装置示意如图1所示。

图1 装置示意Fig.1 Schematic diagram of installation

带水剂带水过程可分为以下几步：

（1）刚开始时反应釜加热，随着反应的进行，水分随即增加。

（2）全塔全回流，建立全塔的稳定温度梯度和浓度梯度。塔顶为高纯度共沸物（带水剂、水）。

（3）采出共沸组分，冷凝后静置分层。分层的有机相主要为带水剂，返回反应釜内继续带水。水相采出去为废水。

（4）随着水分的持续采出，反应平衡进一步向正反应方向推动。

（5）回流分水一段时间后，反应物转化完全，带水过程结束。

3 模型的建立和验证

热力学方法是影响模拟计算的关键因素。在Aspen Plus中设置很多个物性方程可供选择，较为常用的是Wilson，NRTL和UNIQUAC。

NRTL物性方程适用于极性物系、低压体系、有交互参数化及液液平衡数据的体系[4]。

本工况的带水剂-水系均为常压体系。常用介电常数表示溶剂的极性，20℃时水的介电常数为80，因此该体系属于极性体系，选用NRTL物性方程较合理。

查询溶剂手册，得到甲苯-水的共沸物数据[5]，同时Aspen 查询共沸物组成，如表1所示。

1.2.2 不同培养时间PS液体培养法产孢量测定。采用上述PS液体培养法，培养甘薯黑斑病菌。每1、2、3、4 d取出3瓶培养液，每瓶培养液制片3张，测量孢子悬浮液中目镜10倍及物镜20倍显微镜下一个视野的孢子数，不同培养条件下的产孢数。以上述对照组①和对照组②方法培养5～6 d作为处理对照。

表1 甲苯-水共沸物组成和共沸温度Tab.1 Toluene-water azeotrope composition and azeotrope temperature

可以看到溶剂手册中的甲苯-水的共沸温度为84.1℃，甲苯含量86%。选用NRTL物性方程，查询的共沸温度为84.39℃，甲苯含量为81%。共沸温度基本一致，共沸组分稍有偏差，结果很接近。证明该物性方程准确，能够用于甲苯-水体系的模拟优化。其他几种带水剂-水体系的验证也基本相同，不再重复叙述。

4 模拟优化

在设备加热能力一定条件下，带水剂效率直接决定了酯化反应时间，带水效率高可缩短操作时间，减少设备数量，节省设备投资成本。同时带水效率提高，也能够节约蒸汽、循环水、低温水的用量，降低公用工程的成本。这些因素中公用工程成本是关键指标。

另一方面，分出水相中会含有带水剂，需要去污水站进行处理。因此废水中COD也是关键指标。

因此，将带水过程公用工程成本和废水COD作为指标，衡量带水剂的带水效果。

首先假定带水剂用量采用1倍水量，即400 kg带水剂，得到不同带水剂公用工程消耗量如表2所示。

表2 不同带水剂公用工程的消耗量Tab.2 Consumption of utility for different water-carring

可以看到，二甲苯的带水公用工程消耗量最少。二氯甲烷带水公用工程消耗量最多。分析原因，可发现二氯甲烷-水共沸组成中水含量仅为1.5%，相当于带水过程中每汽化100 kg 共沸物，有98.5%都是二氯甲烷，大量的二氯甲烷被反复汽化冷凝，消耗了大量能量。而且二氯甲烷-水共沸温度为38.1℃，沸点较低，需大量低温水的负荷才能全部冷凝。反观二甲苯-水共沸组成中含水29%，是几种带水剂中最高的。这也是二甲苯带水效率高的主要原因。

为了更直观地比较公用工程成本，把蒸汽、循环水、低温水折算为公用工程成本进行比较。取蒸汽210元/吨，循环水0.3元/吨，低温水1.1元/吨。得到几种带水剂公用工程成本如表3所示。

表3 不同带水剂公用工程成本Tab.3 Utility costs for different water-carrying agents

将不同带水剂产生的废水COD进行比较，得到表4。

表4 不同带水剂产生废水CODTab.4 Waste water COD for different water-carrying agents

可以看到，环己烷带水产生的废水COD最低，为81 mg/L。二氯甲烷带水产生的废水COD最高，为1 029 mg/L。二甲苯带水产生的废水COD居中。目前医药企业污水站接收污水COD范围3 000～5 000 mg/L。二甲苯带水产生的废水COD 在可接受的范围内。

综合带水过程公用工程成本和废水COD，本工况应选择二甲苯作为带水剂。

在选定带水剂后，调整带水剂用量，考查带水剂的用量对带水效果、带水成本的影响。

本文把不同二甲苯用量情况下的带水公用工程成本进行比较，得到表5。

表5 不同二甲苯用量的带水公用工程成本Tab.5 Cost of utilities for different xylene dosages

由表5可发现，随着带水剂用量的增加，带水效果没有提高，公用工程成本也没有随之降低，这是因为带水剂在体系中是反复汽化冷凝循环使用的，只要带水剂的用量能建立起全塔温度和浓度分布就足够，额外补充带水剂既无法提高带水效果，也无法降低带水成本。而且加入的带水剂最终都要以精馏形式采出，多加入的带水剂反而会耗费更多的回收成本。

5 结论

基于工厂实际工况，对带水剂甲苯、二甲苯、环己烷、二氯甲烷精馏带水过程进行模拟优化。对比共沸温度和共沸组分，验证了物性方程的准确。以带水过程公用工程成本和废水COD作为指标衡量带水剂的带水效果，结果表明，二甲苯带水公用工程成本最低，有很大的成本优势，废水COD 在污水站可接受范围内。同时对带水剂用量进行比较，发现带水剂用量能建立起全塔温度和浓度分布即可，多加带水剂无法提高带水效果。本文对原料药生产中带水剂选用具有一定指导意义。