国产主动脉支架产品发展现状

1 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心 （北京 100089）

2 上海微创心脉医疗科技股份有限公司 （上海 201318）

内容提要： 主动脉疾病是一类病死率较高的疾病，其治疗主要依靠外科手段。传统的开放手术创伤巨大，并发症率高。近三十年来，微创主动脉腔内修复术得到了较大的发展，在以Stanford B型夹层和肾下腹主动脉瘤为代表的部分主动脉疾病治疗中逐渐成为主流。主动脉支架是主动脉腔内修复术中最主要的器械，我国在主动脉支架领域经过近二十年的发展，已经自主研发了多款主动脉支架。我国主动脉支架的研制已经从最初的“学习模仿”进步到国际先进水平，甚至在部分领域处于领先地位。文章将对国产主动脉支架产品的发展与研究现状进行综述。

主动脉疾病包括主动脉夹层、主动脉瘤和主动脉溃疡等，其中主动脉夹层和主动脉瘤较为常见，且为最复杂、最危险的心血管疾病，病死率极高。治疗主动脉疾病的传统方法是开放手术（Open Surgery），但开放手术创伤巨大，手术切口甚至达到20cm以上，并涉及开胸、体外循环等巨创的手术操作。

1991年，Parodi等[1]首次使用主动脉腔内修复术（Endovascular Aortic Repair，EVAR）治疗腹主动脉瘤；1994年，Dake等[2]首次将胸主动脉腔内修复术（Thoracic Endovascular Aortic Repair，TEVAR）成功应用于主动脉夹层的治疗。其原理为通过输送系统经股动脉入路将覆膜支架输送至靶病变部位，并将覆膜支架释放固定于靶病变处，从而隔绝主动脉瘤的瘤腔或封闭夹层破裂口，以达到治愈疾病的目的。EVAR术由于创伤小、手术时间短、并发症少、病死率低、术后恢复快等优点，逐渐成为治疗主动脉夹层和主动脉瘤的常用方式之一。1997年景在平[3]团队成功完成国内首例腹主动脉瘤微创腔内治疗。主动脉腔内修复术经过三十年的发展，手术量已经占到了主动脉外科手术的半壁江山，并且仍在朝着逐渐拓宽适应症的方向发展。

1.国产主动脉支架发展现状

主动脉疾病按照病变部位分为胸主动脉疾病和腹主动脉疾病，相应的主动脉支架也分为胸主动脉支架和腹主动脉支架。图1为主动脉的分区，其中N2区（胸降主动脉）和N3区（腹主动脉）由于解剖结构简单，最容易采用EVAR术来治疗[4]。目前国内外上市的绝大多数主动脉支架都是用于治疗N2区和N3区病变的。治疗N2区病变采用胸主直管型支架，治疗N3区采用腹主分叉型支架。这两类支架也是目前发展最为成熟、应用最为普遍的主动脉支架。以下介绍几类常见类型支架（图2）。

图1. 主动脉分区

图2. 国内已上市腹主支架产品（2a.Aegis腹主支架（心脉医疗）；2b.Ankura腹主支架（先健科技）；2c. Hercules腹主支架（心脉医疗）；2d. Minos腹主支架（心脉医疗）；2e. Yuranos腹主支架（先健科技）；2f.华脉天卓支架（华脉泰科））

1.1 腹主分叉型支架

由于欧美人种腹主动脉瘤的发病率远高于胸主动脉瘤，所以国外腹主动脉支架的植入量远高于胸主动脉支架。我国第一款腹主动脉支架是由心脉医疗开发的Aegis分叉型腹主动脉支架（见图2a），该产品于2002年在国内批准上市。Aegis支架是目前国内唯一采用一体化设计用于治疗腹主动脉瘤的产品。该支架固定在腹主动脉分叉点，增加了支架术后的稳定性，有效避免了支架移位，被称为“解剖固定”。分支和主体支架一体化设计有效避免了Ⅲ型内漏。此外，Aegis支架在腹主夹层或腹主分叉点狭窄的病例上有很大的优势。2009年，该公司的Hercules分叉型腹主支架上市（见图2c），覆膜支架由主体覆膜支架和分支覆膜支架二个单体构成。2019年，心脉医疗的Minos腹主动脉支架上市（见图2d），该产品将输送鞘外径降至国内最细的14F，显著降低了手术对入路血管的要求。该产品可以通过严重弯曲血管到达病变位置，扩大了适应证范围。Minos支架还具有倒钩锚定和后释放功能，支架定位精确，术后无移位。此外，Minos支架采用分体模块式设计，能够以较少规格覆盖更多病变，实现批量备货，满足手术时间紧迫性的需求。

图3. 国内已上市直管型胸主支架产品（3a. Hercules Low Profile直管型支架（心脉医疗），3b. Ankura II直管型支架（先健科技），3c.直管型支架（有研医疗），3d.天医直管型支架（华脉泰科））

2004年，先健科技的Ankura分叉型大动脉覆膜支架系统上市（见图2b），该产品采用ePTFE覆膜材料，并将镍钛合金骨架和ePTFE覆膜材料熔合连接，支架的渗漏量较低。据报道，先健科技目前正在研发新一代腹主支架——Yuranos腹主支架。该产品增加了裸段倒钩和后释放功能，提升了支架定位准确性、降低支架移位风险。该产品还降低了输送鞘外径。

华脉泰科公司的天卓腹主动脉覆膜支架系统于2017年获批上市（见图2f）。该产品同样具有倒钩和后释放设计。

1.2 直管型胸主支架

由于我国胸主动脉疾病比例相比欧美国家更高，且我国胸主动脉夹层高发，所以国产厂家也非常重视胸主支架的开发。早在2002年心脉医疗的Aegis直管型支架国内批准上市，这是国内首款获批的主动脉覆膜支架产品（目前已退市）。之后该公司Hercules直管型支架于2006年国内批准上市。2015年，Hercules Low Pro file直管型支架国内上市（见图3a），通过裸段后释放机制，使覆膜支架定位及释放更精准、稳定；同时，在外鞘直径、支架系统跨弓性能方面与同类产品相比有了明显突破。

图4. Castor分支型主动脉覆膜支架系统（心脉医疗）

图5. 模块内嵌主动脉弓覆膜支架

图6. Zenith定制开窗支架

先健科技的Ankura直管支架于2004年国内批准上市。其更新产品Ankura II直管支架于2017年国内批准上市（见图3b）。华脉泰科的天医直管支架支架于2019年上市。该款支架具有两端回直力小的特点，且最长的规格达到240mm。有研医疗的胸主动脉覆膜支架系统于2014年批准上市。

由于我国胸主动脉疾病中夹层患者居多，多存在降主动脉真腔狭小的问题，即血管近远端口径呈现渐细的特点。而美敦力等国外公司开发的胸主动脉直管型支架均采用近远端等直径的设计，易于导致降主动脉远端过度扩张从而形成新发破口的问题。国产主动脉支架生产厂家则听取了国内医生的意见，多采用渐细式的支架设计，更适合于主动脉夹层的治疗。

1.3 累及分支动脉的支架

如前文所述N2区和N3区所用的胸主直管型支架和腹主分叉型支架是目前发展最为成熟的主动脉支架。在此基础上，国内外厂家都在积极探索适用于V2区（弓部分支区）和V3区（内脏分支区）的主动脉支架。涉及分支区的主动脉支架开发全世界都处在探索阶段，这个区域主动脉疾病的治疗既要隔绝病变同时又要保留分支血管血供，因此技术上比较困难。

在V2区主动脉支架开发领域，国内心脉医疗最先取得了实质性进展。心脉医疗开发的Castor分支型主动脉覆膜支架系统（见图4）是全世界第一款上市的胸主分支支架，于2017年批准在国内上市。目前国内外同类产品都在研制阶段，预计3年内国外可能有同类产品上市。Castor支架可以用于治疗病变累及左锁骨下动脉的主动脉疾病，能够在保留分支血管的同时隔绝病变。Castor支架采用主体和分支支架一体化的设计，能够避免主体和分支支架接合部位的内漏。该产品独特的输送系统设计，可以实现分支和主体支架同时导入和释放。但Castor支架只能处理病变累及左锁骨下动脉的疾病，仍然不能处理V2区的所有病变。目前能够重建主动脉弓上多个分支的主动脉支架仍在研发当中，其中中国人民解放军总医院（301医院）郭伟教授团队所开发的模块内嵌主动脉弓覆膜支架（见图5）进展较快。该设计采用模块化的支架设计，能够重建主动脉弓上的两个分支。目前该支架仍处在早期临床研究中。

在V3区（内脏分支区）主动脉支架的研制方面，美国COOK公司的Zenith定制开窗支架（见图6）已经有了十余年的临床应用经验，该产品可以用于治疗肾下瘤颈长度不小于4mm的近肾腹主动脉瘤，可以根据患者个体解剖特征定制肾动脉开窗的位置，从而精确重建双肾动脉和肠系膜下动脉。而我国在腹主多分支支架领域的研制进度则较为滞后，目前尚无进入临床实验阶段的腹主分支型支架。

1.4 术中支架

主动脉夹层的分型主要为DeBakey分型和Stanford分型。DeBakey Ⅰ型指夹层累及升主动脉和降主动脉胸段或胸腹主动脉，DeBakey Ⅱ型指夹层限于升主动脉，DeBakeyⅢ型指夹层累及降主动脉，限于降主动脉胸段为Ⅲa型，波及到腹主动脉为Ⅲb型。Stanford分型简化了DeBakey分型，Stanford A型等同于DeBakey Ⅰ型和DeBakey Ⅱ型；Stanford B型等同于DeBakey Ⅲ型。DeBakey分型和Stanford分型如图7所示。

图7. DeBakey分型和Stanford分型

图8. CRONUS术中支架 （心脉医疗）

图9. 单丝PET覆膜（左）和复丝PET覆膜（右）

如前文所述，在治疗Stanford B型夹层方面，EVAR已逐渐成为主流。但是对于复杂A型主动脉夹层病变，目前基本还是腔内手术的禁区。全世界治疗A型主动脉夹层的手段也主要是开胸手术。

然而即使是在开胸手术中，也有一类主动脉支架非常有用，它就是术中支架。传统软象鼻术在国内没有成规模展开。这与我国患者主动脉夹层居多有关，主动脉夹层假腔扩大，真腔受压变小，置入过程中软象鼻易扭曲变形，无法在真腔中张开。孙立忠等[5]2003年提出全弓置换+支架象鼻概念，成为主动脉夹层弓部处理的标准术式，称为“孙氏手术”。心脉医疗的CRONUS术中支架（见图8）则是专门用于开胸手术的主动脉支架，也即“孙氏手术”中的支架象鼻。该产品目前是国内惟一的术中支架产品。

2.国产主动脉支架技术发展和趋势

2.1 材料发展

图10. 近端波段设计（10a.心脉医疗；10b.杭州唯强；10c.先健科技）

随着主动脉腔内修复术的发展，主动脉支架的材料也经历了发展。其中金属骨架材料由最初回弹性能差的不锈钢或钴基合金发展为具有良好生物相容性和回弹性的镍钛合金[6,7]。采用超弹性的镍钛合金支架设计，能够使支架被压缩到更细的输送鞘中还能保持弹性，从而有利于降低输送鞘外径。进而使支架导入血管更为方便，降低对血管入路条件的要求。

主动脉支架覆膜有聚酯编织纤维膜（PET）和膨体聚四氟乙烯膜（ePTFE）两种设计。聚四氟乙烯（PTFE）材料通常经过特殊的加工工序，制成ePTFE，材料中分布着均匀的微孔，有良好防血栓形成性能和有利于内膜爬附性能，有助于植入后血管壁组织的生长与修复。PTFE材料是化学稳定性与生物相容性最高的高分子材料之一，强度高，柔软，光滑，超薄，易折叠，容易压缩到较小的直径，因此采用这种材料的覆膜支架通常具有Pro file较小、释放阻力较小等特点[8-10]。但该材料不能使用缝合工艺，限制了材料的加工性能。深圳先健采用独特的热熔和技术，能够将ePTFE覆膜与金属支架紧密结合，保证了覆膜支架的牢固度。

PET材料通常以纺织物形态提供，目前广泛应用于人造血管移植物。与ePTFE覆膜材料相比，PET材料孔隙率通常更大，渗漏量稍大。但PET覆膜材料能够方便的缝合，具有较高的缝合强度。早期单丝编制的PET覆膜材料渗漏量较大，容易出现Ⅳ型内漏的问题，但近年来心脉医疗等国内厂家所使用的复丝编制覆膜材料则显著降低了覆膜材料的孔隙率和渗漏量。如图9所示，复丝覆膜材料的每一股丝都是由若干根纱线构成的，覆膜材料更为致密。采用复丝覆膜材料可以有效避免Ⅳ型内漏。

此外，PET覆膜材料的厚度也逐渐降低，从最初的150μm降低到100μm以内，近年来国内外出现的多款low pro file产品（低外鞘直径）均得益于覆膜材料厚度的降低。

2.2 支架结构发展

覆膜支架近端需要有良好的贴壁性，以防止出现Ⅰ型内漏。覆膜支架近端是支架的密封区，国内厂家采用诸如变高小波形段设计、大波形重叠设计、等高小波形设计等方法，目的在于使支架近端具有良好的密封性。这些结构设计都有如下优点：覆膜近端更多的支撑点，可以加强覆膜贴壁性能，防止内漏。图10为若干国内厂家所采用的近端结构设计。

覆膜支架除了要有良好的近端密封性还要有足够的抗移位力，国外主流腹主动脉覆膜支架均采用近端裸段倒钩的形式来确保支架具有足够的锚定力。国内心脉医疗的Minos腹主支架最先采用裸段倒钩设计，锋利的倒钩可以在支架弹开后扎入血管壁，从而为支架提供足够的锚定力以抵御血流冲击。

2.3 输送系统发展

除了覆膜支架的材料和结构经历了发展，用以导入和释放主动脉支架的输送系统也取得了长足的进步，具体体现在以下几方面：①新型国产主动脉支架输送鞘多采用亲水涂层设计，从而降低导入过程中的血管损伤，使导入更为爽滑；②最新的主动脉支架系统均采用后释放设计，能够预防支架释放过程中的“风袋效应”，精确定位和释放支架；③low pro file（低外径）成为主动脉支架输送系统的发展方向；④采用金属丝和高分子管件的多层复合外鞘管以使外鞘管能够承受更大的释放阻力。

3.展望

目前，治疗主动脉疾病的临床方案主要分为药物保守治疗、外科开放式治疗和腔内介入治疗。主动脉腔内修复术凭借其创伤小、并发症少、安全性高、患者痛苦少的优势，受到临床医生和患者的高度认可。在以Stanford B型夹层和肾下腹主动脉瘤为代表的部分主动脉疾病治疗中逐渐成为主流。

我国主动脉支架的研制虽然起步晚于欧美国家，但经过近二十年的发展，国产主动脉支架已经基本覆盖了经典的主动脉支架类型，并且国产支架的性能也基本与进口支架相当。不仅如此，国产厂家还开发出了以Castor支架为代表的前沿产品，该产品是世界上第一个上市的“能够保留左锁骨下动脉同时隔绝病变”的主动脉分支型支架。但主动脉支架行业仍在快速发展，欧美国家在涉及分支支架病变的主动脉支架领域仍然领先于国内，并有多款创新型产品进入临床实验阶段。希望国产厂家能够坚持自主创新，继续致力于开发能够拓展腔内手术W适应症的新型产品。