肺移植后闭塞性细支气管炎的研究进展

蒋根宜 段江南 吴亮

摘 要 肺移植是终末性肺部疾病有效的治疗手段，近年来得到愈为广泛的应用，从首次实施人肺移植受者，经半世纪的发展，肺移植在移植肺的保存、供受者匹配、免疫抑制治疗以及围手术期处理等方面都有显著成果，使肺移植受者术后短期生存率明显提高。然而，肺移植术后的长期生存率，却因闭塞性细支气管炎（obliterative bronchiolitis，OB）的发生而受到限制。OB是一种累及肺部小气道的炎症及纤维增生性病变，其临床表现为闭塞性细支气管炎综合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS），且随肺移植术后时间年限增长，发生率也显著增加。传统观点认为，OB是肺移植后慢性排斥反应的表现形式。但最新研究表明，OB的发生受多种因素影响，包括固有免疫的过度激活、血管异常增生重塑、正常上皮再生障碍及纤维组织异常增生重塑等。全文就近十年国内外有关肺移植后OB的研究进展进行综述。

关键词 闭塞性细支气管炎；肺移植；生存率

中图分类号：R562.2+1 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）18-0007-04

Research progress of bronchiolitis obliterans after lung transplantation

JIANG Genyi， DUAN Jiangnan， WU Liang

（Department of Thoracic Surgery， Shanghai Pulmonary Hospital affiliated to Tongji University， Shanghai 200433， China）

ABSTRACT Lung transplantation is an effective treatment for terminal lung disease， and has been widely used in recent years. Since the first implementation of human lung transplantation， after half a century of development， lung transplantation has achieved remarkable results in the preservation of transplanted lungs， donor-recipient matching， immunosuppressive therapy， and perioperative management so that the short-term survival rate after lung transplantation is significantly improved. However， the long-term survival rate after lung transplantation is limited by the occurrence of obliterative bronchiolitis（OB）. OB is an inflammatory and fibroproliferative lesion involving small airways of the lung， its clinical manifestation is bronchiolitis obliterans syndrome（BOS）， and the incidence rate increases significantly with the time after lung transplantation. The traditional view is that OB is a manifestation of chronic rejection after lung transplantation. However， the latest research shows that the occurrence of OB is affected by many factors， including excessive activation of innate immunity， abnormal vascular proliferation and remodeling， normal epithelial aplasia， and abnormal fibrous tissue remodeling. This article reviews the research progress of OB after lung transplantation at home and abroad in recent ten years.

KEY WORDS bronchiolitis obliterans； lung transplantation； survival rate

閉塞性细支气管炎（obliterative bronchiolitis，OB）的名称由国际心肺移植协会于2014年提出并被广泛采用，其反映了肺移植术后慢性排斥反应的组织学特点：小气道瘢痕形成导致气道阻塞，可同时伴有血管内皮的增生及硬化。OB是肺移植后受者主要的晚期慢性并发症，是影响受者移植后远期生存率的主要原因[1-2]。最新研究表明，OB的发生和发展是多种因素共同作用的结果，如固有免疫的过度激活、血管正常上皮再生障碍并发生异常增殖及纤维化等[3]。

1 BOS诊断

在肺移植早期患者中，通常用组织标本进行OB的诊断。从组织病理学的角度，OB典型特征为呼吸性细支气管中的管腔纤维化。闭塞性细支气管炎综合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）现在能够通过标准化的肺活量来测定。因其容易操作且可重复而应用甚广。另有多种辅助诊断的症状或指标。临床常见诊断方法如下。

1.1 经组织学诊断

经组织学诊断可确诊OB-BOS，常用纤维支气管镜活检方法，检测OB的敏感度相对较低，常低于40%[4]。主要原因包括无法准确检测细支气管等气道组织的纤维化和瘢痕，病理特征不够明显，不易分辨等。

1.2 经肺功能诊断

经肺功能将BOS按严重程度分类有利于不同肺移植患者的预后处理，但研究表明，单纯FEV1（forced expiratory volume in one second，FEV1，最大深吸气后做最大呼气，最大呼气第一秒呼出的气量的容积）并非早期检测OB的最佳方法。2002年经国际心肺移植协会修订，BOS临床诊断增加了0～p阶段，定义为FEV1下降10%至19%和（或）用力呼气量（FEF）25%～75%比基线下降≥25%。这一肺功能指标的变化即提示BOS存在。

1.3 经影像学诊断

经X线检查不易诊断OB，因患者X线仅显示非特异性改变甚至基本正常。而高分辨率CT扫描可显示OB相关异常，包括支气管扩张、吸气相斑片影、呼气相空泡等，尤其CT显示空泡的出现，以及肺密度下降的斑片影对于诊断OB具有较高的灵敏度和特异度。

1.4 呼出气一氧化氮（NO）

NO为气道炎症的非特异性标志物，呼出气NO在BOS患者中增多。

1.5 支气管肺泡灌洗

若患者支气管肺泡灌洗液出现中性粒细胞或典型炎性介质如白细胞介素（IL）-8，提示OB发生可能性高。

综上，组织学检查可明确诊断OB。此外常用肺功能、高分辨率CT、呼出NO、支气管肺泡灌洗等用于辅助诊断，单用辅助诊断法特异度不高，需排除其他原因如感染等。

2 BOS的危险因素

2.1 抗原相关因素

急性排斥反应是BOS发展中最重要的危险因素，其直接诱导气道上皮及内皮细胞的免疫反应，造成相应病理损伤[5]。此外，气管及支气管的淋巴细胞性炎症，个体移植前存在抗人类白细胞抗原（HLA）抗体，及HLA-A/-B和-DR不匹配等因素都增加BOS危险性。有研究显示，内皮素-1也是OB的生物标志物，通过1∶1病例对照（N=30）研究BOS患者与非患者血清或支气管肺泡灌洗液中内皮素-1的表达量，结果显示内皮素-1的升高与BOS的发生呈正相关[6]。

2.2 非抗原相关因素

大量病原体可直接与气道上皮接触，病原体的毒性因子与免疫细胞表面相应受体结合而启动固有免疫应答或特异性免疫，促发移植排斥反应而增加BOS危险性。巨细胞病毒是常见的影响BOS发生率的病原体。另外，BOS发生的季节性，也与多种呼吸道病毒如流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒的感染季节高度相关。此外，肺移植后铜绿假单胞菌感染也增加BOS的风险[7]。多项临床研究结果证实肺移植后预防性使用抗病毒药物如更昔洛韦、敏感抗菌药如大环内酯类药物可以延迟BOS的发展。

3 BOS免疫学发病机制

OB的免疫学机制尚未完全阐明，包括固有免疫、非特异性体液免疫、特异性细胞免疫等同种异体免疫反应，及其自身免疫性反应在内的多种因素参与其中[8-10]。

3.1 固有免疫

肺移植后发生的缺血再灌注损伤能够诱导固有免疫及炎癥反应的发生，缺血再灌注损伤和OB分别是影响肺移植近期和远期存活率的主要原因。其作用机制可能是活化固有免疫中TOLL样受体及TOLL样受体接头蛋白MyD88介导的信号途径[11]。

3.2 细胞免疫

对于供者相对于受者的同种异体抗原引起的细胞免疫中，抗原提呈细胞向脾脏及患部淋巴结等次级淋巴器官迁移，从而活化T细胞。受者T细胞识别同种异体的主要组织相容性抗原（MHC）后，T细胞获得第二共刺激信号，使T细胞大量增殖活化。另外，效应T细胞还能分泌干扰素（IFN）-γ等细胞因子，进一步促进免疫反应，增加术后OB发生的风险。

3.3 体液免疫

研究发现，肺移植后同种异体抗原诱导B细胞产生的同种异体抗体也增加了OB的发病率。此类B细胞诱导的体液免疫通常早于OB发生，并与肺部组织损伤、OB-BOS的进展及程度密切相关。此外，还有研究证实HLA抗体可以诱导纤维化生长因子的分泌，并使气管上皮细胞发生凋亡，导致气道纤维增生。

3.4 自身免疫性反应

以上免疫反应都可造成肺组织损伤，并释放出基质金属蛋白酶、细胞因子和炎症介质，从而开始异常的组织修复过程。另外，这一组织修复过程还会使本来隐藏的自身抗原暴露，从而导致自身免疫反应。其中，V型胶原就是肺组织异常修复过程中释放出的一种常见自身抗原。在肺组织中广泛分布于慢性排斥的常见部位如血管内皮细胞、气管、支气管上皮等。

4 BOS的症状、病理特征及机制

4.1 症状

多数OB-BOS患者早期无显著或特异性症状，但可导致肺功能潜在下降，而疾病后期常出现气道黏膜纤毛清除功能受损，以及进行性呼吸困难，咳嗽加剧、咳痰增多，病原性细菌、真菌、病毒气道长久定植导致严重炎症反应使得气道内出现肉芽、瘢痕、支气管扩张等症状。

4.2 病理学特征及机制

肺移植后反复的组织损伤与修复过程是OB发生的重要病理学特征。其病理组织学机制是小气道上皮细胞和上皮下结构反复的损伤和炎症，不健全瘢痕等的修复导致纤维过度增殖和无效的上皮再生，最终引起气道壁增厚和闭塞[12]。

5 肺移植后BOS的发生和远期存活率

OB-BOS总发生率为35%～65%，影响了多数肺移植患者的预后。有研究表明，患者远期存活率随术后年限增长（1、5、10年）而降低，反之OB的发生率随年数增长而递增，表明OB-BOS显著影响肺移植术者的远期存活率。

6 BOS的治療和预防

如上所述，多种功能障碍导致的呼吸道上皮和脉管系统的直接和间接损伤常导致BOS的不可逆性发展。因此，OB-BOS的治疗常无特效。对于BOS的治疗，常用糖皮质激素类抗炎药物，如甲基泼尼松冲击治疗或细胞毒治疗用于攻击炎症活性介质等。其他治疗策略还包括标准三联免疫抑制治疗，吸入环孢素以及物理/化学照射疗法如体外光化学疗法移植免疫、全淋巴结照射等。有研究表明，上述方法能在较短期内稳定甚至提高肺功能，减少FEV1的下降，但多仅能延缓疾病进展，却极少能完全阻止其发生[12]。

有关肺移植诱导疗法的研究显示未能显著减少长期并发症和BOS发病率。在移植后阶段，受者可接受多种抗炎药物治疗，包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、甲氨蝶呤、西罗莫司和抗淋巴细胞抗体制剂等增强免疫抑制[13]。多篇荟萃分析显示，在基于神经磷酸酶抑制剂的治疗方案中，接受他克莫司比接受环孢菌素治疗的患者风险更低[14-16]。一项多中心前瞻性研究证实基于他克莫司新疗法的应用可显著降低BOS的风险[17]。此外，对于一般程度的患者，数项单中心临床研究表明，很大一部分BOS患者对阿奇霉素等大环内酯类抗生素有敏感性，多数患者应用后肺功能提高，FEV1增加至少10%；一些患者甚至表现出他们先前肺功能下降甚至衰竭的完全逆转，恢复至BOS初期[18-19]。还有研究表明其在预防BOS中也有作用[20]。一项BOS临床研究将患者分为两组，分别给予阿奇霉素与安慰剂（N=45），从其初次住院接受移植开始同时服药并追踪观察6年，结果发现接受阿奇霉素治疗患者的BOS发生率（28.5%）明显低于安慰剂组（74.2%）[21]。另外，有研究者在小鼠动物模型上研究大环内酯类中的克拉霉素治疗OB的疗效，取得良好效果[22]。但有学者发现，临床使用克拉霉素可能增加患者发展BOS的风险，且5年生存率与安慰剂组相比没有显著变化，因此不作首选[23]。

临床上还有应用体外光分离术的细胞毒疗法，将从受者血液中分离的白细胞暴露于8-甲氧补骨脂素和紫外线辐射，随后输回受者体内，即能表现出对炎症细胞形成时的细胞毒效应。另外，还有研究证明体外光分离术疗法原耐受性相对较好，但这种疗法尚处于起步阶段，疗效仍不确切，故未在临床广泛使用[24]。

再次移植是移植后OB-BOS晚期患者的最后治疗手段。另外，可通过联合应用经支气管肺活检、支气管肺泡灌洗液检测、肺功能测定、呼出气NO、高分辨率CT等辅助诊断方法来发现处于潜伏期、尚可稳定的OBBOS，从而阻止或延缓严重并发症。

7 结语

OB-BOS是提高肺移植术后长期生存率的主要障碍，因此应尽一切努力发现处于潜伏期、尚可稳定的OB-BOS，研究BOS免疫、病理学机制对于其治疗具有长远意义，联合各方面治疗对于提高患者长期生存率有重要意义。

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