国内外药品不良反应公众报告的比较研究

严珺怡，王尚尧，于 泳

(1 东南大学成贤学院制药与化学工程学院，南京 210088；2 中国药科大学国际医药商学院，南京 211198；3 东南大学成贤学院化工与制药工程系，南京 210088)

药品不良反应监测对于保障药品安全性和保护公众权益意义重大，我国首次建立药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)监测机构至今已有30年，我国ADR监测体系日趋完善。报告作为ADR监测工作的重中之重，ADR更应该被重视。

如今，ADR报告的数量迅速增加，ADR公众报告在其中发挥重要作用。ADR公众报告不仅有助于发现一些较罕见的ADR，且不受时间和空间限制，有益于发现潜在的ADR。目前世界上许多国家已经开展了ADR公众报告。澳大利亚于1964年开展了ADR公众报告的收集，是最早开展ADR公众报告的国家。21世纪开始，英国、荷兰、瑞典、印度分别开展了ADR公众报告工作并取得了一定的成果，相对于其他开展较早的国家，上述4个国家在建立ADR公众报告体系中的经验较新且与时俱进，更有利于我国借鉴。我国也于2010年修订了《药品不良反应报告和监测管理办法》，其中规定了个人可以向医疗机构、药品生产经营商或者当地的ADR监测机构报告，但目前并没有法律法规规定ADR公众报告的方法、标准、内容等细则，且存在不报、瞒报、报告质量不高、报告积极性不高等许多问题。本文通过文献查阅，从报告内容、方式、数据反馈等方面将我国与国外ADR公众报告进行对比，以期发现其中不足并加以改进。

1 国内外ADR公众报告的监管对比

1.1 我国ADR公众报告的监管体系

我国现行的ADR监测法律法规体系主要包括《药品管理法》《药品不良反应监测管理办法(试行)》《药品不良反应报告和监测管理办法》。1984年，我国颁布《药品管理法》，提出了对ADR监测工作的具体要求。1999年，《药品不良反应监测管理办法(试行)》标志我国正式实施ADR报告制度。2004年，《药品不良反应报告和监测管理办法》就ADR报告的管理模式、执行主体、报告方式、报告程序等做出了明确的规定[1]。

我国ADR监测的工作主要由国家药品不良反应监测中心负责，由各省、自治区、直辖市收集来自药品经营生产企业和个人ADR报告后上报至国家药品不良反应监测中心进行处理。

1.2 国外ADR公众报告的监管体系

英国主管ADR监测的机构是药品和保健品管理局(Medicines and Healthcare products Regulatory Agency,MHRA)。MHRA为英国卫生部下属的执行政府机构，保证药品和医疗器械的安全、有效。

荷兰主管ADR监测的机构是荷兰药物警戒中心(Netherlands Pharmacovigilance Centre Lareb，简称Lareb)。Lareb分析ADR报告，发现了以前未知或认识不足的ADR新知识，为医疗保健供应者和公众提供了至关重要的预防和及时识别ADR的知识。

瑞典药品署(Medical Products Agency,MPA)负责个人ADR报告的处理，将数据库中ADR的有关个人信息消除，以不明身份的形式转发给欧洲ADR数据库EudraVigilance，构成了欧盟联合药物警戒基础的一部分。

印度药物警戒计划(Pharma-covigilance Programme of India,PvPI)于2010年启动，以监控印度药品安全性。从2011年开始，印度药典委员会(Indian Pharmacopoeia Commission,IPC)是印度卫生与家庭福利部下属的自治机构，目前正作为 PvPI 的国家协调中心(National Coordination Centre，NCC)运作。目前，有150个ADR监测中心(Adverse Drug Reaction Monitoring Centres,AMC)正在运行，并通过WHO-UMC开发的一个基于网络的NetFlow数据分析系统VigiFlow自发报告系统报告ADR[2]。

国内外ADR公众报告的监管机构见表1。

表1 国内外ADR公众报告的监管机构

2 国内外ADR公众报告情况对比

2.1 我国ADR公众报告的情况

自1999年《药品不良反应监测管理办法(试行)》颁布，我国正式实施ADR报告制度至今已有30年。《国家药品不良反应监测年度报告(2018年)》显示，1999～2018年，全国ADR监测网络累计收到ADR事件报告1368万份。

按照报告来源统计，2018年来自医疗机构的报告占86.8%，来自药品经营企业的报告占8.0%，来自药品生产企业的报告占5.1%，来自个人及其他报告者的占0.1%。按照职业统计，医生占55.2%，药师占23.0%，护士占15.3%，其他职业占6.5%[3]。

2.2 国外ADR公众报告的情况

英国MHRA从2005年开始建立以来，直接公众报告已大大增加。2005～2007年，公众贡献了5180份报告，其中严重的ADR报告比例占公众和卫生专业人员报告的58%。到2015年，每年提交的公众报告总数达到5459份，占所有直接报告的14%。2017年，公众报告的比例占非行业报告的26%。2018年，公众报告的比例占非行业报告的28%，是自黄卡计划(Yellow Card Scheme，YCS)启动以来收到的黄卡报告数量最多的一年，收到了8272份报告[4]。

荷兰Lareb识别日常中与使用药物有关的风险。Lareb每年收集20 000～25 000份ADR报告[5]。自2003年Lareb开始进行为期1年的试点研究以来，已经建立了公众报告系统。2003～2004年，公众提交了276份报告，医生、药师一共提交了3131份报告。基于试验期间的积极成果，Lareb决定将公众报告作为药物研究的新进展。公众很快成为自发报告系统中增长最快的群体。2018年，公众和医疗专业人员报告占总报告的35%[5]。

瑞典MPA公众报告系统从2008年的约400份公众报告增长到2018年的7642份[6]。2005年，在瑞典启动了由公众直接向MPA报告ADR的试点研究，该研究的主要目的是调查公众提出ADR报告的基本条件。到2018年，公众报告已占向MPA报告ADR总数的29%[6]。

印度目前共有150个AMC在运营。自药物警戒计划启动以来，印度对WHO国际ADR监测数据库(VigiBase)的ADR报告贡献从0%上升到2%[2]。凭借庞大的人口规模，印度有可能建立世界上最大的自发性ADR报告系统之一。

由上可知，我国ADR报告数量非常大，但是与其他国家相比，我国ADR公众报告的比例非常低。一方面是由于相关政府部门并没有广泛宣传ADR报告以及其重要性，各报告主体缺乏上报意识。药品生产企业不报、瞒报或很少报告ADR，报告质量不佳，报告时常常为了追求数据完美而忽略数据的真实性。药品经营企业的工作人员作为公众的直接接触者，没有及时跟踪回访公众用药后的ADR发生情况，并且由于专业知识和分析能力的不足，报告人员或监测人员对一些疑似ADR症状往往了解不全面或是将其他情况误认为是ADR[7]。公众作为药品的使用者和购买者，并没有充分地使用或是根本没有意识到个人有上报ADR的合法权利[7]。另一方面是由于我国没有建立起专门针对ADR公众报告的系统，也没有进行过类似尝试，上述国家如英国、荷兰、瑞典都进行过ADR公众报告的试点研究。2018年国内外ADR公众报告情况见表2。

表2 国内外ADR公众报告情况(2018)

中国、瑞典为公众报告占总报告的比例;英国为公众报告占非行业报告的比例;荷兰为公众和医疗专业人员报告占总报告的比例

3 国内外ADR公众报告方式对比

3.1 我国ADR公众报告的方式

2011年以前，个人仅可向当地ADR监测机构报告。2010年12月13日，国家新修订的《药品不良反应报告和监测管理办法》增加个人报告ADR的途径，个人可向药品经营企业、药品生产企业以及经治医师报告[8]。《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》规定药品上市许可持有人可直接进行ADR报告，进一步完善了我国ADR监测制度。但由于当前ADR上报途径主要为网络上报，并且网络报告平台只面向药品生产经营企业、医疗机构以及政府的药品监测机构开放，因此对于个人来说，只能进行间接的报告。加之药品生产经营企业、医疗机构存在瞒报情况，个人报告并未得到重视。

3.2 国外ADR公众报告的方式

英国通过黄卡系统收集ADR个人报告的信息。1964年起，医疗保健专业人员已经能利用黄卡系统向MHRA上报ADR。黄卡报告通过邮寄、电话或互联网提交给MHRA；MHRA以电子方式记录和审查所提交的信息，方便归类和查询相关记录。2005年以前，只有医疗保健专业人员和制药行业才能提交黄卡报告。2005年1月，在评估YCS的使用情况后，推出了一项试点计划，该计划使公众可以直接向MHRA报告ADR。2005年10月，通过YCS在全国范围内进行了公众报告[9]。

荷兰公众报告有两种方式：在线填表和纸质表单。公众在线填表可通过Lareb网站获得报告表格。

瑞典自2008年以来大众可以向MPA提交ADR报告，公众可以选择直接在MPA网站上以电子方式进行报告，也可以通过打印报告表格并邮寄或通过电子邮件发送报告。

印度现有的ADR监测系统依赖于医疗保健专业人员的自愿报告作为其主要信息来源，并鼓励通过IPC官方网站上提供的“医疗保健专业人员的药品不良反应报告表”(红色)和“公众的药品不良反应报告表”(蓝色)进行报告。除此以外，公众通过PvPI热线电话致电印度药典委药物警戒项目国家协调中心(NCC-PvPI)时，NCC-PvPI的指定人员将收集报告人信息，在数据分析期间进一步提供帮助，并将报告邮寄到最近的PvPI下属的AMC,以做进一步跟进和报告确认。NCC-PvPI还开发了Android移动应用程序“ADR PvPI”，使所有医疗保健专业人员和公众都能立即报告ADR。印度卫生和家庭福利部联盟卫生部于2017年9月29日启动了“ADR PvPI”移动应用程序。这是一款无纸化、简单且可快速评估的应用程序。

国内外ADR公众报告方式见表3。

表3 国内外ADR公众报告方式

4 国内外ADR公众报告内容对比

4.1 我国ADR公众报告的主体内容

我国只有一种ADR报告表，适用于所有的ADR报告主体：公众、医疗机构、药品生产经营企业，主要包括公众信息、家族病史、药品信息、ADR情况、症状持续时间、关联性评价。对于公众来说，其中一些专业用语较晦涩难懂。

4.2 国外ADR公众报告的主体内容

英国黄卡系统是一种基于网页的信息录入系统，报告人可进行注册登录，以便每个报告人拥有自己的信息储存系统，并且为公众和医疗保健专业人员提供了不同版本的黄卡报告表[10]。进入系统时需要选择自己的身份，公共群众或是专业医疗人员。此外，网站还提供了黄卡系统有关的信息、活动、资料以及可查询一些药品的分析简介等。网站内容并不仅限于报告ADR，可操作性非常强，是一个较成熟的ADR报告体系。

荷兰公众报告表格[11]可以在网页上下载，但仅限于荷兰语版本。其最大的特点是设置了很多自由回答题，如ADR有无被治疗、有无别的情况导致或加剧ADR等。此类主观题在很大程度上给予了公众描述ADR的灵活性；还包括了对报告反馈的问题，如是否愿意收到纸质反馈、是否愿意收到电子报告等。

瑞典公众可以选择以电子方式或通过可打印的形式在MPA主页上进行报告[12]。公众和医疗保健专业人员的报告格式在措词上有所不同，在公众形式中使用了通俗易懂的措词，但内容相同。

印度的ADR报告表格分为两种[13]，一种是红色的“医疗保健专业人员的药品不良反应报告表”，另一种是蓝色的“公众的药品不良反应报告表”，用于报告公众因使用药品和保健产品而引起的不良事件，公众报告表中使用的术语简洁易懂。除了英文公众报告表，NCC-PvPI还发布了不同区域语言(印地语、孟加拉语、泰米尔语、古吉拉特语、卡纳达语、奥里亚语和马拉雅拉姆语)的公众报告表，消除了一些语言障碍，鼓励公众在报告ADR中发挥重要作用[13]。在表格后，会清晰地指导公众需要回答的问题，并且提供一系列报告途径包括邮寄地址、E-mail地址和电话等信息。

5 国内外ADR公众报告数据处理及反馈对比

5.1 我国ADR公众报告的数据处理及反馈

我国建立了向药品生产商提供ADR报告的渠道，以便他们能够及时收到与其产品相关的个案病例安全性报告(individual case safety reports，ICSR)。通过反馈共享系统，国家药品不良反应监测中心每季度与制造商共享数据。共享之前，必须由省级药品不良反应监测中心对数据进行验证和确认。制造商除了报告的病例外，还可以从系统中检索涉及其公司产品的所有数据。但对于公众来说，这些数据并不能直接获取。

5.2 国外ADR公众报告的数据处理及反馈

英国MHRA会自动向所有报告者生成一封确认函，并且会为该案例提供唯一的参考号，并在其网站上提供指向药物分析打印件的链接及其每月电子公告《药品安全更新》[9]。

荷兰Lareb官网可查询ADR，以及有关ADR报告的个性化反馈，通常包括产品特征摘要中有关ADR的信息、文献来源以及Lareb数据库中以前的报告信息，如持续时间、停药、停药后反应等。此外，荷兰还开发了基于网络的集中监控系统，识别导致公众发生ADR的特征和风险因素，作为对自发报告系统的补充。基于网络的集中监控系统包含公众的有关药物使用和不良事件的信息。在填写药物的第一个处方时，将在药房中确定符合纳入条件的公众。如果公众在过去的12个月中未填写该特定药物的处方，计算机软件会生成第一处方信号，告知公众有关强化监测的信息，并要求其进行完善[14]。

瑞典ADR报告将在MPA的ADR数据库中进行处理和注册，在该数据库中输入有关公众、报告者、药物和疑似ADR的信息。MPA根据国际MedDRA术语对ADR、疾病和适应证进行汇总。瑞典所有ADR报告均在MPA的ADR数据库中注册，该信息会传输到欧洲药品管理局(EMA)的ADR数据库(EudraVigilance)。

印度将有关ADR报告的数据输入VigiFlow后，将生成ICSR的第一个版本，并将其自动保存在 VigiBase(WHO全球ICSR数据库)中。VigiBase会不断更新传入的ICSR。公众现在也可以使用“VigiAccess”来访问VigiBase中可以利用的一些信息，该数据库还允许查看各种药品和疫苗的可疑成分数据[2]。

6 对我国ADR公众报告的启示

6.1 提高公众认知程度

问卷调查显示，目前我国ADR公众报告存在的最大问题是公众的报告意识不高，很多普通人并不知道ADR报告的重要性，甚至不知道个人也可以报告ADR，常常认为ADR报告是医疗专业人员或药品生产经营企业的责任。并且，在问卷开放性问答中，许多非从事医药相关职业的受调查者表明此前并没有ADR报告的概念，民众普遍重视度不够，希望政府部门加大宣传力度。

笔者认为，首先应该让更多的公众了解ADR个人报告的重要性，在医院、零售药店、社区等地适度地加强对ADR个人报告的宣传，如发放宣传册、定期开展活动等。并且对其中一些公众进行回访，如服药后是否产生ADR等，鼓励公众在专业人士的指导下进行ADR报告。其次，在药品包装或药品说明书中也应该写明鼓励用药者进行ADR报告，并注明报告方式、咨询电话等。

6.2 构建公众直接报告系统

目前在我国，个人只能向当地ADR监测机构、药品经营企业、药品生产企业以及经治医师间接报告。为提高公众报告的比例，笔者认为必须要建立一个允许公众直接报告的系统，使这些报告可以直接有效地报告给此系统。

有些国家已经进行网络表格填写、移动应用程序报告，如英国的黄卡系统已经为每个报告人建立起一个小型数据库，可查看每个人的报告历史等数据；印度的移动应用程序也有助于对每个报告人的信息进行分类并且方便快捷。而我国公众只能通过填写纸质表格向医疗机构、药品经营销售企业进行报告，无法通过网络直接报告。报告方式应多样化，但需要考虑公众的特点和需求。填写纸质、E-mail报告等报告方式互动性低[15]。因此，可以充分利用电话、网上在线填写等方式，并配备客服等对公众填写上报进行指导。

公众通过上述方法报告给市级县级或直辖市的监测机构、药店、医疗机构等一级接收单位，或直接报告给省级或国家药品不良反应监测中心，各级监测机构根据报告的严重性、特殊性决定后续反馈问题。

6.3 制定公众报告专用表格

从表格内容来看，我国的ADR报告表格的填写对于普通民众会有一定难度，如药品的通用名和商品名等，在其他国家的ADR报告表格中全部归为“药品名称”；在语言上对专业性的要求较高，公众面对这类问题会无从下手。此外，大多数的问题并不是设置给公众回答的，如ADR过程叙述是以医疗机构的角度来填写的，会在一定程度上影响信息的真实性和准确性。在其他国家的ADR报告表格中，公众不需要对ADR进行评价，只需如实填写情况即可，操作性更强。加之我国的ADR报告表格没有设定开放性问题，限制了报告人的发挥空间，一定程度上降低了报告信息的准确性和多样性。应对不同的主体制定不同的ADR报告表格。对于公众来说，问题设计都应该采用口语化且通俗易懂的文字，增加开放性回答。笔者认为ADR报告表格可以借鉴印度，在表格中附上一切可行的报告方式和指南，以便报告者填写。

6.4 重视报告后反馈和数据处理

问卷调查结果显示，“报告不被重视”是阻碍公众进行ADR报告的一大原因。因此，有关部门应该加大对ADR个人报告的反馈，让报告人充分感受到自己被重视。在公众上报后，应立即以短信、邮件等形式发送感谢信。

在反馈内容方面，荷兰会向报告者提供所报告的药物与所报告的ADR之间关联的个性化反馈。其他国家仅在收到ADR报告和(或)有关ADR报告将会发生的信息后发送确认函。在瑞典，ADR报告表格中对公众是否愿意接受反馈也设置了问题。但在中国，ADR的反馈通常由制药企业或医疗机构反馈给报告者，但由于制药企业和医疗机构普遍对ADR报告的重视度不高，公众基本不会收到反馈。因此，可以着重于ADR的原因、处理知识的普及，并且可以借鉴上述国家的经验，让公众可以自主查询报告进度。另外，笔者认为应该建立面向公众开放的系统，让普通民众可以在系统中查询到自己想要查询的某些药品相关ADR，使公众能够获得更多的ADR信息。

各级监测中心应针对不同程度、不同价值的ADR报告信息进行筛选和评价，及时反馈跟进。为了保证市级县级或直辖市的监测机构、药店、医疗机构等一级接收单位如实上报ADR报告，各省级药品不良反应监测中心应按时对上报的ADR报告进行抽查回访。主动追踪ADR信息，识别导致公众发生ADR的特征和风险因素，如荷兰使用的公众强化监测系统直接捕获信息，在一定时间内主动监测某种药物[15]。将ADR报告数据库与各医疗机构的病例数据系统等其他药品相关数据库进行关联整合，有利于数据的标准化和统一。

7 小结

随着公众生活水平的不断提高，各式各样的药品出现在我们的生活中，给公众带来方便的同时，也会带来许多问题。作为药品使用环节的主体，公众报告的重要性不容忽视。我国ADR报告工作正在日趋完善，但目前尚未形成一个能满足公众情况的系统，有关部门应该进行更多的调查、走访，并尽快制定出一个符合我国国情的ADR公众报告体系。此外，由于我国ADR公众报告目前采用的是间接报告模式，公众报告占比低、质量层次不齐也与医疗机构、药品生产经营企业报告时存在的诸多问题有着密不可分的联系。因此，在完善ADR公众报告体系的同时，也要加强完善医疗机构、药品生产经营企业有关ADR报告存在的问题。