乳腺癌新辅助化疗疗效的影响因素研究

史文婷 肖秋梅 张相机 卢 璐 林 慧

广东省湛江市妇幼保健院乳腺外科，广东湛江 524038

乳腺癌发病原因暂未明确，在所有女性恶性肿瘤中位居首位，已对患者生命健康产生严重威胁。伴随社会经济迅速发展与生活压力不断增加，乳腺癌发病率也在逐年攀升，且发病年龄呈现日渐年轻化趋势[1-2]。新辅助化疗（NAC）是指在开展手术或者放疗等局部治疗前进行的全身化疗，能使肿块体积缩小，消灭转移癌细胞，确保后续放疗工作的开展[3]。有关NAC，当前仍有较多方面未达成共识，其一是乳腺癌化疗方案暂无固定标准。据有关研究显示[4]，蒽环类与紫杉醇联用的临床有效率可高达66.7% ～85.0%，该方案的常见毒副反应包含心脏毒性、脱发、恶心呕吐以及白细胞降低等，予以对症治疗后常常能够纠正，已得到世界范围内的广泛应用。本研究目的之一就是分析NAC 中蒽环类和其他方案的疗效有无差异。NAC 的疗效始终是临床关注的一个重点问题，部分临床或病理因素影响到NAC 疗效将会对NAC 方案选择产生直接影响，但目前暂未明确因素，因此，积极探讨乳腺癌NAC 疗效的影响因素意义重大。本研究收集2015 年 10 月～2018 年10 月在我院行 NAC 的85例乳腺癌患者的临床资料，分析影响该类患者NAC疗效的主要因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将 2015 年 10 月～ 2018 年 10 月在我院行新辅助化疗的所有乳腺癌患者划分成若干个组，后以组为单位从中随机抽取85 例患者为此次研究对象，年龄 33 ～ 70 岁，平均（52.2±10.4）岁。 体 重 指 数（BMI）21.5 ～ 29.4kg/m2，平 均（25.02±3.12）kg/m2。临床分期：41 例为Ⅱ期，44例为Ⅲ期。45 例为绝经前患者，40 例为绝经后患者。分子分型：LuminalA 型 16 例，LuminalB 型 19 例，三阴性型40 例，Her-2 过表达型10 例。

纳入标准[5]：（1）均经组织学检查明确诊断为乳腺癌；（2）均与NAC 的适应证相符；（3）近期未开展过乳腺癌有关治疗；（4）知晓本研究目的并自愿配合研究。

排除标准：（1）身体重要器官存在严重功能障碍者；（2）存在新辅助化疗有关禁忌证者；（3）胸片、B 超和全身骨扫描提示伴远处转移者；（4）中途退出研究者；（5）无完整临床资料者。

1.2 方法

（1）调查工具：采用我院自制调查问卷对所有患者临床资料开展收集，内容包含年龄、是否绝经、BMI、化疗方案、化疗周期、临床分期以及乳腺癌分子分型等，问卷内部一致性良好，信度系数和内容效度分别为0.804、0.903。（2）调查方法：采用问卷调查法，统一指导语。调查者向调查对象讲解调查目的及填写方法。以科室为单位集中发放，让符合条件的患者单独匿名填写并当场回收，力求客观真实，收卷时当场检查填写是否完全，发现空缺、遗漏，及时告知被调查者本人补填。 本次调查共发放85 份，收回问卷85 份，有效回收率为100%。（3）检测方法：开展孕激素受体（PR）表达、雌激素受体（ER）表达、血管内皮生长因子（VEGF）表达、p53 表达、增殖细胞核抗原（PCNA）表达、人表皮生长因子受体-2（Her-2）水平检测， PR、ER、VEGF、p53、PCNA以及Her-2 表达均采取免疫组化染色法开展测量。

1.3 观察指标

（1）PR 及ER 判断标准：≥1%肿瘤细胞核染色呈阳性即为阳性，反之，则为阴性；（2）Her-2 判断标准：肿瘤细胞膜的着色比例＞10%即为阳性，反之则为阴性；（3）p53 判断标准：细胞核有棕黄色颗粒出现同时炎性细胞数超过5%即为阳性，反之则为阴性；（4）PCNA 判断标准：癌细胞核的着色比例在 10 ～ 25%为（+），＞ 25% ～ 50%为（++），＞50%为（+++）；（5）VEGF 判断标准：超过 5%细胞浆或者细胞膜为棕黄色染色即为阳性，反之，则为阴性[6]。（6）疗效评定标准[7]：依据实体瘤疗效评定标准将所有患者分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）与进展（PD）共四组，CR：病灶全部消失同时时间维持4 周；PR：肿瘤减少30%同时时间维持4 周。SD：肿瘤病灶的基线长径总和未达到CR 标准，但也未达到PD 标准。PD：肿瘤病灶的基线长径总和增加＞20% 或出现新病灶。（7）PCR：原发病灶和引流区淋巴结无癌成分，无远处转移[8]。化疗有效：术后病理结果显示病理反应3 ～5 级，化疗无效：术后病理结果显示病理反应1 ～2 级[9]。所有患者均予以门诊或者电话随访，随访开始时间为患者首次就诊的时间，共进行1 年随访。观察四组在临床资料方面的差异、不同分子分型患者的PCR 率以及乳腺癌NAC 疗效的影响因素。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用（x± s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用 [n（%）] 表示，采用 χ2检验，以 P ＜ 0.05 为差异有统计学意义。筛选出两组差异有统计学意义的指标，检验标准为α=0.05，进行二分类Logistic 回归分析。

2 结果

2.1 患者疗效评估结果

85 例患者均完成随访，开展NAC 后均予以手术治疗，直到随访结束后，CR 共 8 例，占 9.41%；PR 共 49 例，占 57.65% ；SD 共 24 例，28.24%，PD 共 4 例，占 4.70%。

2.2 患者临床资料比较

四组患者在临床资料方面的差异情况比较见表1。

2.3 不同分子分型患者的PCR率比较

三阴性型乳腺癌患者的PCR 率高于LuminalA型、LuminalB 型及Her-2 过表达型患者，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。见表 2。

表1 四组临床资料比较（n=85）

表2 不同分子分型患者的PCR率比较

2.4 乳腺癌NAC疗效的影响因素分析

将有差异资料带入Logistic 回归方程计算，发现肿瘤大小、BMI、化疗方案、化疗周期、p53 表达以及分子分型均是影响乳腺癌NAC 疗效的主要因素，见表3。

表3 乳腺癌NAC疗效的影响因素分析

3 讨论

NAC 即术前化疗，属于术前开展的一类全身化疗，其作用是阻碍肿瘤细胞繁殖，减少肿瘤细胞数量，同时能对肿瘤原发灶以及远处微小转移灶起到控制作用。经临床试验证实，NAC 有着良好疗效与安全性，已被广泛应用到原发性乳腺癌术前治疗中，但乳腺癌早期经局部治疗后可治愈，多数患者无需开展NAC，当乳腺癌发展至晚期已失去肿瘤根治机会，多不适宜开展NAC。因此，分析NAC 疗效的影响因素十分必要。

本研究对我院行NAC 的85 例患者完成随访，直到随访结束后，CR 共 8 例，占 9.41% ；PR 共 49例，占 57.65% ；SD 共 24 例，28.24%，PD 共 4 例，占4.70%。四组在肿瘤大小、BMI、化疗方案、化疗周期、p53 表达上存在差异，且不同分子分型患者的PCR 率存在差异，将有差异资料带入Logistic 回归方程计算，发现肿瘤大小、BMI、化疗方案、化疗周期、p53 表达以及分子分型均是影响乳腺癌NAC疗效的主要因素。根据以上因素我们得出以下结论：（1）肿瘤大小。肿瘤越小，NAC 疗效越显著，分析原因可能是肿瘤直径越小，说明肿瘤的生长速度较慢，此时开展NAC 收获的疗效更佳。（2）BMI。BMI 属于判断人体胖瘦的一项重要指标，就乳腺癌发病方面而言，BMI 高女性较BMI 低女性的发病率更高[10]。分析原因可能是肥胖者体内堆积的脂肪过多，使其体内雌激素含量上升，而雌激素上升可引发乳腺癌。有研究发现，超重及肥胖乳腺癌患者开展NAC 的疗效远远不及正体重正常或者体重较低者[11]。本研究发现，BMI ≥ 24kg/m2比 BMI ＜ 24kg/m2者疗效更差，这与文献等研究中的结果基本一致。（3）化疗方案。紫杉醇结合蒽环类药物的疗效比单纯应用蒽环类药物疗效更佳，蒽环类药物属于乳腺癌NAC中一类最常见药物，其疗效已得到临床充分证实。据有关研究显示[12]，应用蒽环类药物后无效的一类乳腺癌患者，其中高达40%患者对于紫杉醇治疗较为敏感，二者联用疗效更佳；（4）化疗周期。目前有关乳腺癌NAC 周期暂未统一，有研究表明[13]，于患者耐受性良好前提下，NAC ＞4 个周期完全缓解率能达到10% ～15%，而＞6 个周期的NAC 疗效和生存率无明显改善，因此，可考虑将4 ～6 个周期作为乳腺癌NAC 的最佳治疗周期。（5）p53 表达。p53 基因在介导细胞凋亡中具有重要作用，细胞受到损伤时，会激活p53 因子，阻止细胞周期在G1/S期修复损伤的DNA，而无法修复则会使受损细胞凋亡[14]。p53 基因可分成野生型、突变型两类，前者是隐性抑癌基因，属于重要抑癌基因，后者是显性癌基因，能促使细胞转化与癌变；前者的半衰期较短，开展临床检测时难度较高，后者半衰期较长，可经免疫组化法开展检测。p53 表达阴性者对于紫杉醇类、蒽环类药物均有着良好敏感性，因此其NAC 疗效和其他患者相比更佳。（6）分子分型。目前认为，不同乳腺癌分子分型患者预后也存在一定差异，且对全身化疗敏感性也各不相同。牛海飞等[15]研究了不同乳腺癌分子分型患者对多西紫杉醇及蒽环类药物联合化疗的反应性，结果显示，三阴性型组PCR 率较LuminalA 型、LuminalB 型更高。本研究发现，三阴性型患者的PCR 率明显高于LuminalA 型、LuminalB型及Her-2 过表达型患者，提示三阴性型患者疗效较其他分子分型患者更佳，对化疗更为敏感。

值得注意的是，本研究因样本量较小，同时属于非前瞻性研究，仍存在一定局限性，且未对乳腺癌NAC 术后患者远期生存率开展统计分析，需在日后研究中进一步完善。

综上所述，乳腺癌NAC 疗效的影响因素较多，主要和肿瘤大小、BMI、化疗方案、化疗周期、p53 表达以及分子分型有关。