2型糖尿病神经病变发病机制研究进展

李琳 高海波 苏晓清

[摘要] 糖尿病神经病变（diabetic neuropathy，DPN）是2型糖尿病患者最为常见的慢性并发症之一，是多种因素综合作用的结果。糖类、脂类代谢异常、氧化应激、慢性炎症反应、雪旺细胞的损伤等均参与其中。该文就与DPN发病机制相关的信号通路（JAK-STAT信号通路、ATF6信号通路）、雪旺细胞病变、自噬的表达、基因多态性在DPN发病中所起的作用进行概述。

[关键词] 糖尿病神经病变;信号通路;自噬;基因多态性

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1672-4062（2020）08（a）-0196-03

[Abstract] Diabetic neuropathy （DPN） is one of the most common chronic complications in patients with type 2 diabetes， which is the result of a combination of factors. Abnormal glucose metabolism， lipid metabolism， oxidative stress， chronic inflammation， and Schwann cell damage are all involved. This article summarizes the roles of signaling pathways related to the pathogenesis of DPN （JAK-STAT signaling pathway， ATF6 signaling pathway）， Schwann cell disease， autophagy expression， and gene polymorphism in the pathogenesis of DPN.

[Key words] Diabetic neuropathy; Signaling pathway; Autophagy; Gene polymorphism

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，常伴有复杂的代谢综合征，近年来我国糖尿病患病率呈现出迅猛增长的趋势。糖尿病神经病变（DPN）是糖尿病患者最常见的慢性并发症之一，而周围神经病变又是造成糖尿病患者下肢、足部难治性溃疡、坏疽及截肢的主要原因。周围神经病变的简单定义是，在排除其他原因后，糖尿病患者出现由肢体远端逐渐向近端发展的麻木、瘙痒或蚁爬感等，可有痛觉过敏、手套感、袜子感亦或感觉减退、甚至缺失[1]。

DPN是多种因素综合的结果，发病机制复杂且不明确，目前针对DPN的治疗仅限于对短期内症状的缓解，临床效果上也不容乐观，因此，更好地理解DPN的机制可以为其早期诊断和治疗，防止远期并发症的发生提供依据。该文针对糖尿病神经病变发病机制的研究进展，进行了简要的研究和探讨。

1 信号通路对DPN发病的调控

1.1  JAK-STAT信号通路对神经系统的保护作用

JAK是一类非受体蛋白酪氨酸激酶，作为一系列细胞因子受体（白细胞介素受体、生长激素受体等）的催化信号转导成分，对于维持正常内环境稳定及其重要[2]。在长期慢性高糖毒性作用下，氧化系统和抗氧化系统失去平衡，过激的氧化还原反应产生过多的活性氧物质，继而引发细胞结构改变，从而打破机体内环境的稳态，JAK-STAT信号也随之激活。研究表明，在糖尿病小鼠的背根神经节中检测到IL-6的高表达，而IL-6可以结合并诱导多重受体复合物二聚化，然后在细胞膜中激活JAK，诱导相关神经保护基因的转录表达[3]。糖尿病神经病变与氧化应激密切相关，而JAK-STAT信号通路的抗氧化应激作用，为DPN的治疗提供了新的思路。

1.2  激活转录因子6信号通路与DPN

激活转录因子6（ATF6）是一种内质网定位蛋白，最主要的作用是将与压力相关的信号转导到内质网。研究发现ATF6在小鼠嗅觉感觉神经元的发育过程中有低水平的表达，而在大鼠小脑髓鞘的发育过程中，ATF6在少突胶质细胞中激活，因此考虑ATF6在神经胚胎发生和髓鞘发生中发挥作用，并且在胚胎发育和出生后早期的表达便达到高峰[4]。在DPN发展过程中，ATF6信号通路对维持神经内环境稳态发挥了重要作用。ATF6可下调细胞外信号调节激酶（ERK）活性和上调胰岛素诱导的ERK活性直至抵消这一负过程，意味着ATF6可能是一个增加胰岛素敏感性的潜在方法。

2  雪旺细胞在DPN的作用

雪旺细胞是外周神经系统中最丰富的细胞，包括髓鞘和无髓鞘雪旺细胞两大类，一起包裹着周围神经的轴突，在周围神经的产生、功能及维持中起着至关重要的作用。研究表明在长期高血糖的状态下，雪旺细胞的代谢受到干扰，导致神经毒性中间产物的積累和神经支持因子的产生减少，神经内环境稳态随之破坏，继而促进轴突变性，导致神经退行性疾病和疼痛[5]。

2.1  雪旺细胞中多元醇途径增加

在生理状态下，人体内绝大部分葡萄糖通过有氧氧化和糖酵解途径代谢。体内长期高血糖可激活葡萄糖的旁路代谢--多元醇通路。通路激活后直接导致了神经细胞内山梨醇、果糖增多，而神经组织并不能利用果糖，为了使内环境能够维持稳定，肌醇、牛磺酸等神经保护因子被排出胞外。目前，醛糖还原酶抑制剂（主要作用于雪旺细胞），代表药物依帕司他已批准用于糖尿病神经病变患者的治疗，并获得了一定功效[6]。因此，高糖诱导的雪旺细胞中多元醇途径的增加可能是DPN主要的致病机制之一。

2.2  生长因子的减少

生长因子是调节生物正常生长及代谢所需的多肽类物质，能够作用于特定的靶细胞，调节细胞的增殖、组织的分化以及基质的合成。雪旺细胞能够分泌多种生长因子，促进神经元的发育，维持神经细胞的正常新陈代谢。同时雪旺细胞能表达多种神经细胞粘附因子、周围髓鞘蛋白等，引导神经轴突的再生和促进再生神经功能恢复。长期高糖刺激，致使雪旺细胞损伤，其分泌的生长因子也随之减少，从而导致神经纤维结构破坏和传导速度异常、轴突再生受限，促使DPN的发展。

3  糖尿病神经病变中自噬的表达

自噬是将衰老或受损的细胞器或蛋白质固定在自噬体中，以循环利用其产物，变废为宝的一种细胞代谢过程。根据细胞和环境的不同，自噬可以保护细胞或促进细胞死亡。近年来发现，自噬在糖尿病病程中，发挥了重要作用。目前大部分的研究倾向于高血糖环境会降低细胞或者组织的自噬水平，从而引发神经组织的病理性改变。STZ诱导的糖尿病大鼠脊髓背根神经元中自噬明显增多，经过DPN患者血清体外培养的人神经细胞瘤细胞也可出现自噬现象[7]。然而，刘晓星[8]研究发现，高糖环境干预雪旺细胞72 h后可引起LC3、Beclin1表达增加，证实了在细胞凋亡的同时，细胞自噬活动的过度激活也伴随而来。目前DPN所致神经细胞自噬的增多或者减少的平衡点尚不明确，可能与病程的长短相关，但以上研究均提示自噬可能参与DPN的病理机制。

4  基因多态性与DPN

众所周知糖尿病与遗传因素高度相关，特别是2型糖尿病，一级亲属中患有糖尿病的人群，其患病率是没有糖尿病家族史人群的3.5倍。载脂蛋白E（ApoE）是以一种富含精氨酸的蛋白质，主要功能为运输、介导某些脂蛋白与相应受体结合，从而参与脂质代谢。ApoE具有基因多态性，即E2、E3 和E4，构成6种不同的基因表型，3个等位基因分别编码对应3种蛋白ApoE2、ApoE3、ApoE4[9]。ApoE对病理状态下的神经元死亡至关重要。尤其是ApoE4，使神经元更容易变性。荆相瑜等[10]研究发现IL-4内含子3基因位点在DPN患者与正常健康人群中也存在差异，并考虑P2P2基因及P2等位基因是DPN的影响因素和发病的易感基因。

综上所述，在糖尿病神经病变的发展过程中，JAK-STAT信号参与维持机体内环境的稳定。超氧化物的堆积以及IL-6可以使JAK-STAT信号激活，从而缓解神经细胞损伤。ATF6能够介导内质网应激抑制胰岛素基因转入，增加机体胰岛素敏感性。雪旺细胞可以分泌多少神经保护因子，多元醇代谢激活致使神经内环境稳态打破，加重神经损伤。高糖环境可以促使神经细胞自噬发生变化，但具体的机制有待于进一步的研究。此外该研究还发现，DPN患者的基因表型和正常人相比有差异，携带ApoE4基因型以及IL-4内含子3 P2P2基因及P2等位基因更容易导致神经病变的发生。虽然对糖尿病神经病变机制的了解在过去的十多年中有了很大的进步，但仍然只是冰山一角，目前的治疗药物也比较局限，全方位地了解DPN的发病机制面临很大的挑战。

[参考文献]

[1]  中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中国实用内科杂志，2018， 38（4）： 292-344.

[2]  陈霞，粟胜勇.基于JAK-STAT/SOCS信号通路交互作用探讨“调气”电针对神经根型颈椎病大鼠的镇痛作用机制 [J]. 时珍国医国药， 2018， 29（3）：733-736.

[3]  Ann CA， Yves S， Gael H， et al. Low-Dose Pulsatile Interleukin-6 As a Treatment Option for Diabetic Peripheral Neuropathy [J]. Frontiers in Endocrinology， 2017，8：89.

[4]  Hillary RF，Una F. A lifetime of stress： ATF6 in development and homeostasis[J].Journal of Biomedical Science，2018，25（1）： 48.

[5]  高群，宁昕杰.MicroRNA和雪旺细胞自噬与周围神经再生修复的研究进展[J].中国病理生理杂志，2018，34（8）：1527-1531.

[6]  李东风，章秋.硫辛酸序贯疗法联合依帕司他治疗糖尿病痛性神经病变的临床研究[J].中国全科医学， 2018， 21（26）： 3175-8，83.

[7]  屈岭， 梁晓春.自噬对糖尿病慢性并发症的影响 [J].基础医学与临床， 2013， 33（5）： 631-634.

[8]  劉晓星. 中药糖痛方对RSC96雪旺细胞自噬相关蛋白的影响[D].北京：北京中医药大学， 2016.

[9]  赵瑞， 何影， 周静，等.载脂蛋白E及其基因多态性对中枢神经损伤的修复预后影响研究进展[J].山东医药，2017， 57（23）： 112-114.

[10]  荆相瑜， 李堂， 王雪倩. 白介素4内含子3基因多态性与2型糖尿病周围神经病变的关系研究[J].中国糖尿病杂志， 2019， 27（7）： 491-496.

（收稿日期：2020-05-26）