Ang-2/Ang-1 比值对稳定型心绞痛患者择期行经皮冠状动脉介入后发生围术期心肌梗死的预测价值

仉慧颖，耿威

（大庆油田总医院，黑龙江 大庆 163000）

稳定型心绞痛（stable angina pectoris, SAP）患者经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention,PCI）治疗后常发生围术期心肌梗死（periprocedural myocardial infarction, PMI），PMI 是SAP 患者预后不良的危险因素[1]。PMI 发病机制较为复杂，研究表明PCI 过程中斑块碎屑脱落，可激活血小板进而形成微血栓，导致白细胞介素（Interleukin, IL）等炎症因子释放量增加，可加重局部炎症反应，最终导致PMI 的发生[2]。目前，PMI 发生率较高且严重影响SAP 患者预后，因而寻找对诊断PMI 具有敏感性及特异性的指标，将对改善患者预后具有重要意义。血管生成素-1（Angiopoietin-1, Ang-1）具有抗炎、维持血管稳定及抗血管渗漏等作用[3]。血管生成素-2（Angiopoietin-2,Ang-2）是Ang-1 的拮抗剂，能破坏血管完整性及血管内皮细胞间的连接，其水平升高与疾病严重程度有关[4]。Ang-2/Ang-1 比值与急性肺损伤患者血管内皮细胞功能及其预后密切相关[5]。关于Ang-1、Ang-2与PMI 发生的相关研究较少，本研究主要探讨Ang-2、Ang-1 在PMI 患者中的表达水平，分析Ang-2/Ang-1比值对PMI 的预测价值，旨在为提高临床治疗效果及改善患者预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年5 月—2018 年3 月在大庆油田总医院接受PCI 治疗的98 例SAP 患者为研究对象，所有患者均符合相关疾病诊断标准[6]。根据患者PCI 术后是否发生PMI 进行分组。发生PMI 的SAP 患者为PMI 组（30 例）：男性18 例，女性12 例；年龄50 ～70 岁，平均（60.37±11.13）岁；按不同冠状动脉病变程度划分，其中单支病变11 例，双支病变9 例，多支病变10 例。未发生PMI 的SAP 患者为SAP 组（68例）：男性46 例，女性22 例；年龄48 ～71 岁，平均（58.61±10.34）岁。同时选取同期本院健康体检志愿者36 例为对照组。其中，男性20 例，女性16 例；年龄45 ～75 岁，平均（57.37±6.79）岁。3 组受试者性别构成比、年龄比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属知情且签署同意书。

纳入标准：所有患者均为SAP 患者；PMI 患者均符合相关疾病诊断标准[7]；SAP 患者均经冠状动脉造影检查，且均有PCI 指征。排除标准：合并严重感染或肿瘤患者；肝肾功能严重不全者；合并其他严重心脑血管疾病患者；不稳定型心绞痛患者；既往服用质子泵抑制剂类药物者；冠状动脉造影显示冠状动脉狭窄程度低于70% 者；依从性较差者。

1.2 方法

1.2.1 采用ELISA 检测血清Ang-2、Ang-1 水平对照组受试者于体检当天、SAP 组及PMI 组患者于PCI 术后入住病房时分别抽取清晨空腹静脉血5 ml，3 000 r/min 离心30 min 后，吸取血清于EP 管中，置于-20℃冰箱保存待测。采用ELISA 法检测血清Ang-2、Ang-1 水平，并计算Ang-2/Ang-1 比值，检测试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司。

1.2.2 实验室指标检测采用ELISA 检测血清白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-8（IL-8）水平，检测试剂盒均购自武汉默沙克生物科技有限公司。采用化学发光法检测血清肌钙蛋白T（cTnT）水平，试剂盒及应用仪器均购自上海科华公司，使用DXC880I 生化分析仪（美国贝克曼库尔特公司）检测血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件，计量资料以均数± 标准差（±s）表示，比较采用t检验或方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验；相关分析用Pearson 法；绘制受试者工作特征（ROC）曲线；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SAP 组与PMI 组患者一般资料比较

PMI 组患者中高血压构成比、糖尿病构成比、脑钠肽、低密度脂蛋白均高于SAP 组（P＜0.05），射血分数低于SAP 组（P＜0.05），性别、年龄、吸烟构成比、肥胖构成比比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 3 组受试者血清Ang-1 与Ang-2 水平及其比值比较

3 组受试者血清Ang-1、Ang-2、Ang-2/Ang-1比值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；PMI 组与SAP 组患者血清Ang-2 水平及Ang-2/Ang-1 比值均高于对照组（P＜0.05），且PMI组高于SAP组（P＜0.05）；而PMI 组与SAP 组患者血清Ang-1 水平低于对照组（P＜0.05），且PMI 组低于SAP 组（P＜0.05）。见表2。

2.3 SAP 组与PMI 组患者血清指标比较

PMI 组患者血清IL-4、IL-18、CK-MB、cTnT 水平均高于SAP 组（P＜0.05），而IL-10 水平低于SAP组（P＜0.05）。见表3。

表1 SAP 组与PMI 组患者一般资料比较

2.4 Ang-2/Ang-1 比值与PMI 患者血清指标的相关性

Ang-2/Ang-1 比值与IL-4、IL-18、CK-MB、cTnT呈正相关（P＜0.05），而与IL-10 无相关性（P＞0.05）。见表4。

2.5 不同冠状动脉病变程度PMI 患者Ang-2/Ang-1 比值比较

不同冠状动脉病变程度PMI 患者Ang-1、Ang-2、Ang-2/Ang-1 比值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；双支病变与多支病变PMI 患者血清Ang-1 水平低于单支病变（P＜0.05），且多支病变低于双支病变（P＜0.05）；双支病变和多支病变PMI 患者血清Ang-2 水平与Ang-2/Ang-1 比值均高于单支病变（P＜0.05），且多支病变高于双支病变（P＜0.05）。见表5。

表2 3 组受试者血清Ang-1 与Ang-2 水平及其比值比较（µg/L，±s）

表2 3 组受试者血清Ang-1 与Ang-2 水平及其比值比较（µg/L，±s）

注：①与对照组比较，P ＜0.05；②与SAP 组比较，P ＜0.05。

组别 n Ang-1 Ang-2 Ang-2/Ang-1对照组 36 9.32±1.37 1.72±0.21 0.68±0.11 SAP 组 68 6.25±1.12① 8.12±3.16① 1.23±0.22①PMI 组 30 3.16±0.57①② 17.64±5.21①② 1.92±0.47①②F 值 256.541 187.399 163.659 P 值 0.000 0.000 0.000

表3 SAP 组与PMI 组患者血清指标比较 （±s）

表3 SAP 组与PMI 组患者血清指标比较 （±s）

组别 n IL-4/（ng/L） IL-10/（ng/L） IL-18/（ng/L） CK-MB/（u/L） cTnT/（ng/ml）SAP 组 68 2.01±0.57 11.52±0.37 35.61±10.02 17.52±3.57 3.57±0.53 PMI 组 30 3.51±0.71 9.21±0.76 45.17±11.52 28.32±6.79 13.49±5.59 t 值 11.116 20.282 4.156 10.314 14.581 P 值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表4 Ang-2/Ang-1 比值与PMI 患者血清指标的相关性

表5 不同冠状动脉病变程度PMI 患者Ang-2/Ang-1比值比较 （µg/L，±s）

表5 不同冠状动脉病变程度PMI 患者Ang-2/Ang-1比值比较 （µg/L，±s）

注：①与单支病变比较，P ＜0.05；②与双支病变比较，P ＜0.05。

组别 n Ang-1 Ang-2 Ang-2/Ang-1单支病变 11 5.18±1.36 15.97±3.45 1.55±0.21双支病变 9 3.32±0.71① 19.03±1.21① 2.01±0.56①多支病变 10 2.57±0.54①② 23.17±3.07①② 2.63±0.17①②F 值 20.439 17.060 25.774 P 值 0.000 0.000 0.000

2.6 Ang-2/Ang-1 比值对PMI 的诊断价值

ROC 曲线显示，Ang-2/Ang-1 比值对PMI 诊断的截断值为1.57，Ang-2/Ang-1 比值诊断时的AUC为0.885（95% CI ：0.805，0.941），敏感性为86.67%（95% CI ：0.684，0.956），特异性为97.06%（95% CI ：0.888，0.995）。见图1。

图1 Ang-2/Ang-1 比值对PMI 的诊断价值ROC 曲线

3 讨论

PCI 是治疗SAP 的有效手段，而PMI 患者主要有心肌损伤指标升高并伴有心电图改变，研究显示PMI患者预后不良且严重影响其生命安全[8]。因此早期发现患者心功能改变对PMI 早期诊断及治疗均具有重要意义。

Ang 属于血管生成因子，研究表明Ang 可与血管内皮细胞共同作用促进肿瘤性血管生成进而促进肿瘤增殖及侵袭[9]。Ang-1 属于低聚分泌型糖蛋白并可促进血管成熟，Ang-2 属于分泌型血管生长因子。研究显示Ang-2 可促进侧支循环形成并可促进血管新生[10-11]。Ang-2 可作为炎症因子参与急性PMI、移植心脏血管病等多种生理病理过程[12]。本研究结果显示，PMI 组与SAP 组患者血清Ang-2 水平及Ang-2/Ang-1 比值均高于对照组，且PMI 组高于SAP 组，而血清Ang-1 水平低于对照组，且PMI 组低于SAP 组，说明血清Ang-2水平及Ang-2/Ang-1 比值升高可能促进PMI 发生，提示Ang-2 与Ang-1 参与PMI 发生过程。研究表明IL家族炎症细胞因子与PMI 发生有关。其中，IL-4 可促进B 细胞增殖，进而促使机体炎症反应加重；IL-18又可诱导多种趋化因子及其他炎症因子表达，进而在炎症反应中发挥重要作用[13]。IL-10 属于抗炎因子，其水平高低可反映机体抗炎效应，研究表明患者血清IL-10 水平提高可有效降低PCI 术后PMI 的发生率[14]。同时血清CK-MB 水平与急性PMI 有关[15]。本研究结果显示，PMI 组患者血清IL-4、IL-18、CK-MB、cTnT水平均高于SAP 组，而IL-10 水平低于SAP 组，说明PMI 患者体内炎症反应加剧，并存在一定程度心肌损 伤。Ang-2/Ang-1 比 值 与IL-4、IL-18、CK-MB、cTnT 呈正相关，说明PMI 患者Ang-2/Ang-1 比值越高其体内炎症反应越严重，分析原因可能为Ang-2 水平升高、Ang-1 水平降低导致SAP 患者血管稳定性降低并增强体内炎症反应进而引发PMI。提示SAP 患者Ang-2/Ang-1 比值升高可引发PMI。

Ang-2 在心肌缺血- 再灌注损伤中表达水平升高并可促进疾病发生及发展，研究显示Ang-2 可作为判断心肌损伤严重程度及预后的新型标志物[16]。研究表明，PMI 患者血清心肌损伤指标水平随着冠状动脉病变程度的增加而升高[17]。本研究结果显示，双支病变与多支病变PMI 患者血清Ang-1 水平低于单支病变，且多支病变低于双支病变，血清Ang-2 水平与Ang-2/Ang-1 比值均高于单支病变，且多支病变高于双支病变。说明随着PMI 患者冠状动脉病变程度的加重Ang-2/Ang-1 比值升高，这可能是Ang-2 水平升高并通过介导炎症反应促进PMI 发生及发展，提示Ang-2/Ang-1 比值可能作为PMI 疾病严重程度的重要参考指标。本研究结果显示，Ang-2/Ang-1 比值诊断PMI 的敏感性及特异性均可达80% 以上，具有较高的诊断价值，提示Ang-2/Ang-1 比值可作为预测SAP 患者PCI术后PMI 发生的诊断指标。

综上所述，PMI 患者血清Ang-2 水平及Ang-2/Ang-1 比值升高，而Ang-1 水平降低，Ang-2/Ang-1比值升高与SAP 患者PCI 术后发生PMI 有关，且与PMI 患者冠状动脉病变程度有关。但本研究未深入探讨Ang-2、Ang-1 与PMI 患者远期病死率及其内在作用机制及血清Ang-2/Ang-1 与血清cTnI 等目前临床常用的PCI 术后发生PMI 的预测指标进行对比分析，还需要后续对此进行深入分析论证。