“三抗”对乙型肝炎肝衰竭生存者的干预治疗与随访

莫世燥 王振常 吕艳杭

[摘要] 目的 观察抗病毒、抗炎、抗纤维化（“三抗”）对乙型肝炎肝衰竭生存者的疗效。 方法 选取2016年1月—2018年1月在广西国际壮医医院脾胃肝病科及广西中医药大学第一附属医院肝病中心、广西梧州市藤县中医医院确诊的乙型肝炎肝衰竭生存者240例，采用随机数字表法按1∶1∶2原则分为A组（单纯抗病毒治疗，n = 60）、B组（抗病毒联合复方益肝灵胶囊，n = 60）和C组（“三抗”联合治疗即抗病毒联合复方益肝灵胶囊、柔肝化纤颗粒，n = 120）。分析三组治疗前后生物化学应答、肝纤维化指标，HBeAg、HBeAb、HBeAg/Ab转化率及肝组织评分的变化。结果 治疗12、24个月后，三组生物化学应答指标谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBil）均低于入组时，白蛋白（ALB）、胆碱酯酶（CHE）、凝血酶原（PTA）均高于入组时，且三组间生物化学应答指标比较，差异均有统计学意义（均P < 0.05），且C组ALT、TBil低于A、B组，ALB、CHE、PTA高于A、B组（P < 0.05）;治疗12、24个月后透明质酸（HA）、层黏蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（ⅣC）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）均低于入组时，且三组间血清肝纤维化指标比较，差异均有统计学意义（均P < 0.05），且C组HA、LN、ⅣC、PCⅢ低于A、B组（P < 0.05）。各组治疗后HBeAg/Ab转换低于治疗前（P < 0.05），且C组低于A、B组（P < 0.05）;在度过危险期的56例患者中C组和A、B组治疗前肝组织学评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05），治疗后的炎症和肝纤维化SSS總分均低于治疗前，且C组低于A、B组（P < 0.05）。 结论 “三抗”联合治疗乙型肝炎肝衰竭生存者能明显改善肝功能、肝脏炎症、肝纤维化及抑制病毒复制，并提高总治疗效率和生存质量。

[关键词] 乙型肝炎肝衰竭;抗病毒;抗炎;抗纤维化

[中图分类号] R575.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）08（b）-0102-05

[Abstract] Objective To observe the curative effect of anti-virus， anti-inflammation and anti-fibrosis （“three antibodies”） on the survivors of hepatitis B liver failure. Methods From January 2016 to January 2018， 240 cases of hepatitis B liver failure survivors were confirmed in the Department of Spleen and Stomach Liver disease of Guangxi International Zhuang Medical Hospital， liver Disease Center of the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine， and the Teng County Hospital of Traditional Chinese Medicine， Wuzhou City， Accordance with 1：1：2 principle， they were divided into group A （simple antivirus， n = 60）， group B （antivirus combined with compound Yiganling Capsules， n = 60）， and group C （“ three anti-virus ”combined treatment， namely antivirus combined with compound Yiganling Capsules and Liangan Chemical fiber granule， n = 120） by random number table method. The biochemical responses， hepatic fibrosis indexes， HBeAg， HBeAb， HBeAg/Ab conversion rates and liver tissue score of the three groups before and after treatment were analyzed. Results After 12 and 24 months of treatment， the biochemical response index cereal third transaminase （ALT）， total bilirubin （TBil） and albumin in the three groups were all lower than those when entering the group， while albumin （ALB）， cholinesterase （CHE） and prothrombin （PTA） were all higher than those when entering the three groups， and the biochemical response indexes were compared among the three groups， the differences were statistically significant （all P < 0.05）. In addition， ALT and TBil of group C were lower than those of group A and B， while ALB， CHE and PTA were higher than those of group A and B （P < 0.05）. After 12 and 24 months of treatment hyaluronic acid （HA）， layer mucins （LN）， collagen type Ⅳ （ⅣC）， collagen type Ⅲ （PCⅢ） of three groups were lower than those when entering the group， and the hepatic fibrosis indexes were compared among the three groups， the differences were statistically significant （P < 0.05）， and HA， LN， Ⅳ C， PC Ⅲ of group C were lower than those of group A and B （P < 0.05）， after treatment HBeAg/Ab conversion in each group was lower than that before treatment （P < 0.05）， and group C was lower than group A and B （P < 0.05）. Among the 56 patients who passed the risk period， there was no statistically significant difference in liver histological score between group C and group A， group B before treatment （P > 0.05）. The total SSS score of inflammation and liver fibrosis after treatment was lower than that before treatment， and the total SSS score of group C was lower than that of group A and B （P < 0.05）. Conclusion The combined treatment of “three antibodies” can significantly improve liver function， liver inflammation， liver fibrosis and inhibition of viral replication， and improve the overall treatment efficiency and quality of life.

[Key words] Hepatitis B hepatic failure; Anti-virus; Anti-inflammatory; Anti fibrosis

慢性肝衰竭是指在肝硬化的基础上，肝功能进行性减退导致腹水或门静脉高压，凝血功能障碍等为主要表现的慢性肝功能失代偿。慢性肝衰竭病因包括病毒、酒精、药物等[1]，而乙型病毒型肝炎是我国肝衰竭最常见的病因[2]。西医抗病毒干预、阻止肝纤维化的进展是防治肝衰竭的首发选择。近些年来随着核苷（酸）类似物对病毒起到有效的抑制作用，阻断了肝脏病理损害[3-4]。但抗病毒治疗并不能完全替代抗肝纤维化，部分患者病毒抑制后，肝纤维化仍在潜在的发展。大量研究证实[5-6]，抗病毒、抗炎、抗纤维化（简称“三抗”）3个方面是当前最有效的治疗手段。本研究就“三抗”治疗乙型肝炎肝衰竭生存者具有显著效果，有效延缓肝纤维化进程，以期治疗肝衰竭，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月—2018年1月廣西中医药大学附属广西国际壮医医院脾胃肝病科、广西中医药大学第一附属医院肝病中心、广西梧州市藤县中医医院240例确诊的乙型肝炎肝衰竭生存者，采用随机数字表法按照1∶1∶2将患者分为抗病毒治疗（A组，n = 60）、抗病毒联合复方益肝灵胶囊（B组，n = 60）、“三抗”即抗病毒联合复方益肝灵胶囊、柔肝化纤颗粒（C组，n = 120）。A组60例，其中男48例，女12例;年龄25～59岁，平均（38.2±10.7）岁;平均病程（19.4±8.6）年;死亡10例。B组60例，男49例，女11例;年龄23～56岁，平均（39.1±9.8）岁;平均病程（20.2±7.9）年;死亡7例。C组120例，男97例，女23例。年龄21～58岁，平均（40.3±8.9）岁;平均病程（19.6±8.3）年;死亡2例。三组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经广西国际壮医医院及广西中医药大学第一附属医院肝病中心、广西梧州市藤县中医医院医学伦理委员会审核批准，所有受试患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

三组患者均采用西医常规治疗，A组采用恩替卡韦抗病毒（江苏正大天晴药业有限公司，规格：0.5 mg×7片/盒，生产批号：160218201）治疗，1次/d（0.5 mg），1粒/次;B组在A组基础上加复方益肝灵胶囊（湖南天地恒一药业有限公司，规格：0.3 g×36粒/盒，生产批号：161005-1809）治疗，3次/d（1.2 g），4粒/次;C组在B组基础上加柔肝化纤颗粒口服，柔肝化纤颗粒由生黄芪45 g，生牡蛎30 g，黄精20 g，枸杞子20 g，薏苡仁45 g，橘红12 g，泽兰30 g，鳖甲30 g，鸡内金15 g，虎杖20 g，黑枣15 g组成;由广西国际壮医医院药房制备，用法：温开水冲服，1剂/d;疗程1年，随访24个月。

1.3 观察指标

1.3.1 三组患者治疗前后肝功能及凝血酶原活动度（PTA）比较  采用Olympus-Au640型全自动生化仪（日本OLYMPUS公司）进行检测检验肝功能指标，使用CA-1500全自动血凝仪（德国Dade Behring Harburg公司）检测凝血酶原时间和计算INR。

1.3.2 三组患者治疗前后肝纤维化指标比较  采用酶联免疫吸附试验（ELSIA）进行肝纤维化指标检测，试剂盒购买于上海圣雄生物科技有限公司（生产批号：20160628）。

1.3.3 三组患者治疗前后血清学和病毒学应答情况的比较  采用荧光定量PCR法（AD17500荧光定量扩增仪和广州达安基因公司）检测HBV DNA。使用全自动化学发光测定仪（AutoLumoA2000Plus）检测乙型肝炎E抗原（HBeAg）含量。

1.3.4 肝活组织检查  在患者度过危险期[即血清TBil< 2倍正常上限，国际标准化比值（INR）<1.2]，对其中56例患者（“三抗”联合治疗组37例，B组12例，A组7例）进行了治疗前后的组织学观察。分别采用Scheuer和Chevallier两种计分方法（国内分别称95方案和SSS计分法，以SSS计分法作为最终疗效判断标准）对肝活检组患者治疗前后的组织学改变进行了分析[7-8]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，比较采用t检验，多组间采用重复测量方差分析，两两比较采用LSD检验。计数资料采用例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床转归

在随访24个月后，A组患者死亡10例（16.7%）;B组患者死亡7例（11.7%）;C组患者死亡2例（1.7%）。

2.2 各组生物化学应答情况的比较

治疗前三组生化学应答指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后三组谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBil）治疗12、24个月后均低于入组时，白蛋白（ALB）、胆碱酯酶（CHE）、凝血酶原（PTA）均高于入组时，且三组间生物化学应答指标比较，差异均有统计学意义（均P < 0.05），且C组ALT、TBil低于A、B组，ALB、CHE、PTA高于A、B组（P < 0.05）。见表1。

2.4 各组治疗前后血清纤维化指标的变化比较

治疗前各组患者血清肝纤维化指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05），治疗后透明质酸（HA）、层黏蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（ⅣC）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）指标12、24个月后均低于入组时，三组血清肝纤维化指标比较，差异均有统计学意义（均P < 0.05），且C组HA、LN、ⅣC、PCⅢ低于A、B组（P < 0.05）。见表2。

2.5 各组治疗前后血清学和病毒学应答情况的比较

三组患者治疗前后HBeAg阳性、HBeAb阳性、HBeAg/Ab转换测定结果比较，差异无统计学意义（P > 0.05），三组治疗后血清学和病毒学应答均较治疗前明显降低（P < 0.01），C组低于A、B组（P < 0.01）。见表3。

2.6 三组患者度过危险期后肝组织学评分情况比较

在度过危险期的56例患者中，C组和A、B组在治疗前肝组织学评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05），治疗后的炎症和肝纤维化SSS总分均低于治疗前，且C组低于A、B组（P < 0.05）。见表4。

3 讨论

随着抗病毒治疗及原位肝移植技术的日益成熟，肝衰竭救治成功率越来越高[9-11]。但原位肝移植高免疫排斥及高昂的费用限制了其在临床上的应用，使患者未得到及时救治而耽误病情。大量研究证实[12-15]，不进行干预的生存者，超过80%将在2～3年内出现肝衰竭致使病情恶化。因此，对肝衰竭生存患者有效干预以缓解病情是目前亟待解决的关键问题。

三抗是一种肝衰竭恢复期的综合治疗方案：即以核苷（酸）类似物等西药抗病毒为基础，抓住肝衰竭生存者严重肝纤维化的主要矛盾（肝肾阴虚、痰毒瘀互结）以抗纤维化药物为主要手段，辅以复方益肝灵胶囊保护肝细胞和抑制库弗细胞功能的双重作用来减少肝脏损害[16-18]，复方益肝灵胶囊的成分是五味子提取物和水飞蓟素，水飞蓟素能改善肝纤维化程度，五味子能保护肝细胞，降低血清转氨酶以控制肝脏的炎症反应[19]。郭璐[20]研究报道，复方益肝灵胶囊联合恩替卡韦可通过降低AST及肝纤维化指标，协同控制肝纤维化进程，疗效确切。柔肝化纤颗粒是全国名老中医林沛湘（壮肝逐瘀煎）及关幼波教授治疗肝炎肝硬化有效经验方基础上组合而成的，能从多途径、多环节、多靶点防治肝纤维化，在临床上应用显示出疗效颇显的保肝护肝、抗肝纤维化及防治肝硬化腹水的作用[21-25]。

本研究显示，经治疗后三组生物化学应答、肝纤维化指标、HBeAg、HBeAb、HBeAg/Ab转化率及肝组织评分均较治疗前改善，且“三抗”联合治疗组改善最为显著（P < 0.05）。提示“三抗”联合治疗乙型肝炎肝衰竭生存者能达到抑制病毒复制、提高短期血清学转换率和延缓肝纤维化进展的目的，临床疗效确切，值得借鉴。

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（收稿日期：2020-02-13）