晚期肾癌及黑色素瘤药物治疗获得快速发展

潘锋

“BEST 2020第7届拜耳肿瘤高峰论坛”7月26日在线上举行，来自我国肝癌、肾癌、结直肠癌、泌尿肿瘤等领域专家学者相聚云端，解读学术前沿进展，分享临床实践经验，探索未来发展方向，以期进一步推动我国肿瘤诊疗事业发展。大会主席、中国工程院院士孙燕教授在致辞中表示，近20年我国抗肿瘤药物发展迅速，多个国产获批上市的新药填补了肾癌、肝癌、晚期结直肠癌治疗领域的空白，具有十分重要的历史意义。

北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长、肾癌黑色素瘤内科主任郭军教授在题为《快速进展的晚期肾癌治疗中的思考》指出，近年来晚期肾癌的药物治疗快速发展，提升了治疗效果，晚期肾癌整体预后获得改善得益于药物等多学科的综合治疗，但仍有许多值得思考和探索的问题。

在日前举行的2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，由郭军教授领衔开展的“特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期黏膜黑色素瘤的Ⅰb期临床研究”（CT13研究）更新结果，成功入选2020ASCO年会口头报告，这一中国原创的黏膜黑色素瘤免疫联合疗法有效率高达50%，彰显中国学者在黑色素瘤领域不断提高的国际影响力。

一线治疗需权衡获益人群

郭军教授在报告中首先回顾了肾癌药物治疗的发展历史。1992～2005年是细胞因子治疗时代，自2006年索拉非尼开始用于肾癌治疗，2006～2016年是肾癌的靶向治疗时代，2017年后肾癌开始步入免疫治疗时代。在不同的治疗时代，伴随着晚期肾癌的药物治疗快速发展，疗效不断获得提升，一线治疗中位总生存期（mOS）达到47个月，低危患者42个月总生存期（OS）百分比达到73%，二线治疗5年生存率达到26%。郭军教授指出，晚期肾癌整体预后获得改善得益于药物等多学科综合治疗，但在快速发展的今天在晚期肾癌临床实践中仍有许多值得思考的问题，如在免疫治疗风起云涌的时代，晚期肾癌一线治疗是否都需要联合免疫，二线治疗是否还有标准治疗，基因检测能否带来晚期肾癌的精准治疗等。

郭军教授介绍，近5年来免疫及免疫联合治疗大放异彩，多项随机对照Ⅲ期免疫联合一线治疗晚期肾癌的临床研究均显示出了免疫联合治疗的优势。晚期肾癌二线免疫治疗CheckMate 025研究，免疫联合一线的4项随机对照Ⅲ期研究均取得阳性结果，由此建立了晚期肾癌的一线治疗新模式，晚期肾癌新的治疗格局初步形成。晚期肾癌双免疫治疗CheckMate 214研究今年公布了42个月的随访数据，结果显示中高危人群获益持续，低危人群仍然是从靶向治疗中获益。另一项晚期肾癌免疫联合靶向KEYNOTE426研究今年公布了24个月的随访数据，研究发现尽管整体人群获益，但低危人群并没有显著获益，仍然是以高危人群可从免疫联合靶向治疗获益，因此肾癌一线治疗需要权衡分析靶向与免疫治疗获益人群。

郭军教授认为，从作用机制分析，富血供生物学特点是肾癌发展的驱动机制，抗血管靶向治疗是刚需。IMmotion151研究证实了抗血管生成治疗优势人群，显示低危患者以富血管为主，而免疫相关效应T细胞以及PD-1表达低，因此低危患者的一线治疗仍以靶向药物治疗为主，是抗血管靶向治疗的优势人群，不需要联合免疫治疗。中国临床肿瘤学会（CSCO）2019、2020年版肾癌诊疗指南和美国国家综合癌症网络中心（NCCN）指南都一致对低危肾癌患者治疗的Ⅰ级推荐是靶向药物。新生血管生成是所有肾癌的特点，因此基于阻断信号通路的药物具有抗肿瘤作用机制，而基于效应RTK显然没有靶点。研究显示，血管内皮细胞生长因子（VEGF）诱导的血管生成促进了肿瘤的生长，肾透明细胞癌中VHL失活导致缺氧诱导因子（HIF）聚集及下游信号激活，抗血管生成的TKIs是肾透明细胞癌的主要治療方式。

“基因检测尚不能带来对晚期肾癌的精准治疗。”郭军教授说。

郭军教授强调，目前尚未发现可用于肾癌疗效预测及获益人群筛选的生物标志物，晚期肾癌免疫治疗中PD-1是常用指标，但PD-1并不能预测和筛选晚期肾癌，其价值仍存在一定争议。IMmotion151研究和JVAELIN101研究筛选获得成功，但KEYNOTE426研究没有筛选也同样获得了成功。此外，以多项分子标志物进行组合的panel 分析更多是依据统计学算法而分层，并无标准和实用价值，也未发现其在肾癌领域的实用价值。ASCO 2020报道了CheckMate 214研究的分子标志物分析结果，无论Angio评分高或低均对免疫联合治疗的OS无影响，相应的分子标志物仍在研究探索中。郭军教授认为，临床特征是最好的预后预测指标，危险评分是指导肾癌治疗的重要参考因素。

二线治疗期待新证据

“与如火如荼的一线治疗探索不同的是，近年来尚未形成新的晚期肾癌二线治疗推荐，期待基于循证医学证据的新推荐。”郭军教授说。

郭军教授介绍，虽然建立了晚期肾癌一线治疗的新模式，但对于低危肾癌患者靶向治疗失败后或免疫联合治疗失败后如何进行后续治疗，几乎所有的现有二线治疗模式都还缺乏循证医学证据。目前低危晚期肾癌靶向治疗失败后，单药靶向治疗仍然是重要的治疗选择，或可选择单药免疫治疗甚至尝试靶向联合免疫治疗。阿昔替尼、卡博替尼、依维莫司单药治疗低危晚期肾癌患者仍是受益群体，仑伐替尼/CM082联合依维莫司的单药免疫治疗依然获益显著，客观缓解率（ORR）达到31%，虽然靶向联合免疫暂无相应数据和临床研究，但同样也是重要的发展方向。

郭军教授指出，目前对于免疫联合治疗失败的患者临床尚缺乏有效的二线治疗方案。研究显示，免疫治疗失败后二线应用双免疫治疗前景黯淡，综合4项研究数据纳武单抗+4周期伊匹单抗的双免治疗，在免疫治疗失败后晚期肾癌患者中的ORR只有12%～15%。有研究显示，免疫联合治疗失败后免疫联合靶向治疗仍然是有可能突破的方向，如仑伐替尼联合PD-1单抗的Ⅱ期临床研究显示，其在免疫联合治疗失败后的疗效显著，ORR达到51%，无进展生存期（PFS）达到11.3个月。纳武单抗+Sitravatinib用于靶向治疗失败后晚期肾癌一期、二期临床研究效果同样可喜，客观缓解率达到39%，疾病控制率达到92%，中位无进展生存期为10.3个月。研究人员认为在一线靶向药物治疗失败的肾癌患者中，纳武单抗+Sitravatinib是具有潜力的二线治疗方案，但其有效性和安全性还需要Ⅲ期临床试验进一步验证。

郭军教授在报告中总结道，目前晚期肾癌低危患者不需要联合免疫治疗，二线治疗仍然需要有新的循证医学证据来推荐治疗方案，基因检测不能带来晚期肾癌的精准治疗，预后评分仍是最佳选择。

中国原创研究有效率达50%

黏膜黑色素瘤是黑色素瘤的亚型之一，长期以来都是国际黑色素瘤领域诊疗的难点，即使是在发病率较低的欧美地区黏膜黑色素瘤也同样面临治疗困境。随着免疫治疗的出现，一些在欧美地区高发的皮肤黑色素瘤在使用PD-1药物治疗后，ORR上升到40%～50%，但黏膜黑色素瘤治疗的有效率数据仅为1%。面对晚期黏膜黑色素瘤这一世界难题中国学者迎难而上，2017年4月北京大学肿瘤医院由郭军教授领衔的黑色素瘤团队开始探索将免疫治疗与抗血管治疗的联合方案用于晚期黏膜黑色素瘤的治疗，结果显示这一中国原创的治疗方案显著提升了患者的生存获益。

郭军教授介绍，此前黏膜黑色素瘤没有很好的治疗方法，既往主要采用化疗方案，治疗有效率非常低，仅为5%左右。随着免疫治疗的兴起，PD-1单抗单药在部分肿瘤的治疗中取得了显著效果，美国皮肤黑色素瘤患者同样也有显著治疗作用，有效率达到50%，但免疫治疗单药在黏膜黑色素瘤领域的探索也未能取得预期效果，PD-1单抗单药在亚洲黏膜黑色素瘤患者效果较差，有效率仅约10%，因此探索更有效的黏膜黑色素瘤治疗方法成为一个重要的研究方向。

郭军教授领衔开展的CT13研究更新结果成功入选5月29日至5月31日举行的2020年ASCO年会口头报告，充分体现出国际肿瘤学界对这项研究的充分认可。国内外研究发现，黏膜黑色素瘤血供丰富，抗血管生成治疗具有一定疗效，因此借鉴治疗肾癌所用的阿昔替尼与免疫治疗药物PD-1单抗联合用于治疗黏膜黑色素瘤治疗，有效率获得了极大的提升，这一中国原创的黏膜黑色素瘤免疫联合治疗方案有效率高达50%，将使更多的中国乃至全球黏膜黑色素瘤患者获益。

郭军教授介绍了CT13研究的背景。一方面，相较于皮肤黑色素瘤转移性黏膜黑色素瘤对PD-1抑制剂的反应较差，另一方面VEGF具有重要的免疫抑制作用，因此VEGF抑制剂与PD-1抑制剂联合用于转移性黏膜黑色素瘤治疗可能会取得更好的疗效。2018年12月特瑞普利单抗被批准用于转移性黑色素瘤的二线治疗，CT13研究旨在评估特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗转移性黏膜黑色素瘤的安全性和临床疗效。2017年4月～2018年4月共入组33例转移性黏膜黑色素瘤患者，研究人员对入组的患者给予特瑞普利单抗（1或3 mg/kg，q2w）联合阿昔替尼（5 mg，bid）治疗，直至疾病进展、发生不可接受的毒性或自愿停药。每8周进行一次疗效评估，同时还对PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）和基因表达谱（GEP）等与临床反应的相关性进行了评估。

研究结果显示，在29例初始治疗的转移性黏膜黑色素瘤患者中，有14例部分缓解（PR），11例疾病稳定（SD），ORR达到48.3%，疾病控制率（DCR）为86.2%。采用免疫治疗与抗血管治疗联合方案治疗的患者中位疾病控制时间（DOR）为13.7个月，PFS为7.5个月，OS达到20.7个月，这样的疗效在以往黏膜黑色素瘤治疗中是前所未有的，截至2020年5月21日1例PR患者已经变为完全缓解（CR）。此外研究发现PD-L1表达水平、TMB在是否获益人群中没有显著差异，8个选定的免疫相关基因和4个血管生成相关基因的GEP得分与临床反应密切相关。研究人员认为，特瑞普利单抗联合阿昔替尼是转移性黏膜黑色素瘤领域极具前景的治疗选择，免疫相关基因和血管生成相关基因的GEP评分可能会用于评估患者对联合治疗方案的有效性。

提供更多循证医学证据

2005年底郭军教授组建了国内首个黑色素瘤专科病房，经过十多年的努力，不断将先进治疗手段引进中国使国内众多黑色素瘤患者获得新生，在郭军教授的带领下中国突破了在国际黑色素瘤领域“零”贡献的局面，逐步建立起了中国黑色素瘤的规范诊疗体系。

郭军教授介绍说，在美国虽然黏膜黑色素瘤的比例只占黑色素瘤约1%，但美国医生在遇到黏膜黑色素瘤时也会试用中国这一治疗方案并取得令人惊喜的效果。CT13研究是一项中国原创研究，由于此前的数据已在2018年ASCO年会以及国际黑色素瘤年会上进行过初步报告，2020年更新的随访PFS、OS数據更是得到了国际同行的极大关注。基于中国的研究结果，国外黑色素瘤专家在临床实践中也尝试了CT13研究中免疫与抗血管生成治疗联合的方案，同样获得了较高的PR乃至CR，临床疗效得到国际同行的认可。

郭军教授表示，由于欧美国家黏膜黑色素瘤发病率较低，肢端和黏膜亚型的总占比不足5%，因此开展临床研究难度较大。黏膜黑色素瘤在亚洲具有较高的发病率，亚洲黑色素瘤患者有1/4为黏膜黑色素瘤，亚洲日韩等国家人口较少，发病率低且收集临床研究相关病例较为困难，而中国人口基数大，肢端和黏膜两种亚型黑色素瘤的发病率较高，特别是黏膜黑色素瘤患者更为常见，具有较多的病例，同时，亚洲及我国肢端亚型占黑色素瘤患者的一半以上，因此中国学者理应在肢端和黏膜两种亚型黑色素瘤研究方面承担更多的责任，作出更多的贡献，为国际上对这种相对少见的疾病提供可遵循的指南和规范。尽管CT13研究不是大型随机对照Ⅲ期临床研究，患者数量有限，但其成果使亚洲黑色素瘤尤其是亚洲常见的黏膜黑色素瘤治疗取得巨大进步。需要看到的是虽然中国的CT13研究在这一领域暂时处于领先地位，但与国际其他类型皮肤黑色素瘤研究领域相比中国与欧美相比仍存在一定差距，今后还要通过继续开展更多临床研究才能更好地提高我国黑色素瘤的诊疗水平。

郭军教授介绍，近年来在CSCO黑色素瘤专业委员会专家的领导下我国学者开展了大量临床试验，为有效治疗黏膜黑色素瘤积累了更多的证据，未来也将开展更多研究。基于当前已有的研究证据，黏膜黑色素瘤的辅助治疗已经写入很多国家相关治疗指南，CT13研究提出的阿昔替尼联合PD-1单抗用于黏膜黑色素瘤的一线治疗地位也将得到肯定。2020年ASCO年会的口头报告是一项Ⅰb期研究结果，同时Ⅱ期和Ⅲ期研究也正在布局和启动中，相信未来的研究结果将为我国及国际指南的制定提供非常重要的循证医学依据，在国际指南中留下更多的中国证据。期待在黏膜黑色素瘤的国际指南中，无论是从新辅助治疗到手术治疗再到辅助治疗，以及晚期患者的一线、二线甚至三线治疗都能贡献更多中国证据，每一步都能提供来自中国的循证医学证据，让国际指南最终建立在中国的循证医学证据之上。

郭军教授认为，临床试验首先要保持创新性思维，第二要保证试验设计及实施严谨，第三研究结论要经得住推敲，试验能够重复，结果能够被验证并最终得到同行的认可。即使是病例不多规模较小的临床试验也要保证数据真实可靠、严谨客观，因为这样的小样本研究同样代表的是一种新思维、新治疗方式，具有一定的突破性意义，将来通过开展更大规模的临床试验可以对创新的方案给予进一步的验证。

专家简介

郭军，教授，主任医师，博士生导师，现任北京大学肿瘤医院副院长，北京市肿瘤防治研究所副所长，肾癌黑色素瘤内科主任。中国临床肿瘤协会（CSCO）执委会委员，CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员，CSCO肾癌专家委员会主任委员，国际黑色素瘤研究联盟亚太地区主席。《NCCN肾癌诊治指南中国版》执笔人，《中国黑色素瘤诊治共识》《中国黑色素瘤诊治指南》编写组执笔人，入选教育部 “新世纪优秀人才支持计划”等。