重酒石酸卡巴拉汀胶囊联合司来吉兰治疗帕金森病的效果

雷源标 雷瑜 欧福勇

[摘要] 目的 探討重酒石酸卡巴拉汀胶囊联合司来吉兰治疗帕金森病的效果。 方法 选取2016年11月—2019年10月湖南省郴州市第一人民医院收治的帕金森病患者100例，采用随机数字表法分为研究组和对照组，每组50例。对照组予以司来吉兰治疗，研究组在对照组基础上联合重酒石酸卡巴拉汀胶囊治疗，两组均治疗8周。比较两组疗效，WHO生存质量（WHOQOL-BREF）、帕金森病评分量表（UPDRS）、自主神经症状量表（SCOPT-AUT）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分，胰岛素样生长因子（IGF-1）、β-淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）水平，患侧及健侧的多巴胺转运体（DAT）活性，记录两组治疗期间不良反应情况。 结果 治疗8周后，研究组的临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗8周后WHOQOL-BREF、MoCA评分，Aβ1-42、IGF-1水平均较治疗前升高，且研究组高于对照组;UPDRS、SCOPT-AUT评分均较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗8周后两组患侧、对照组健侧DAT活性较治疗前降低，差异均有统计学意义（均P < 0.05），治疗8周后研究组健侧DAT活性与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗8周后研究组患侧、健侧DAT活性均高于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。结论 重酒石酸卡巴拉汀胶囊联合司来吉兰治疗帕金森病，可迅速改善患者临床症状，改善血清Aβ1-42、IGF-1水平，延缓DAT失活速度，且不增加不良反应发生率，疗效显著。

[关键词] 重酒石酸卡巴拉汀胶囊;司来吉兰;帕金森病;疗效

[中图分类号] R742.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）08（b）-0062-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of Rivastigmine Hydrogen Tartrat Capsules combined with Selegiline in the treatment of Parkinson′s disease. Methods A total of 100 patients with Parkinson′s disease admitted to Chenzhou NO.1 People′s Hospital， Hu′nan Province from November 2016 to October 2019 were selected and divided into the study group and the control group by random number table method， with 50 patients in each group. The control group was treated with Selegiline， and the study group was treated with Rivastigmine Hydrogen Tartrat Capsules on the basis of the control group. Both groups were treated for 8 weeks. The curative effect， the scores of WHO quality of life （WHOQOL-BREF）， Parkinson′s disease rating scale （UPDRS） and autonomic nerve symptom scale （SCOPT-AUT）， montreal cognitive assessment scale （MoCA）， the levels of  insulin-like growth factor （IGF-1）， β-amyloid protein 1-42 （Aβ1-42） and dopamine transporter （DAT） activity activity in the affected side and healthy side were compared between the two groups. The adverse reactions during the treatment in both groups were recorded. Results After 8 weeks of treatment， the total clinical effective rate of the study group was higher than that of the control group， with statistically significant difference （P < 0.05）. After 8 weeks of treatment， WHOQOL-BREF and MOCA scores， the levels of Aβ1-42 and IGF-1 were all higher in both groups than those before treatment， and the study group was higher than the control group; UPDRS and SCOPT-AUT scores were both lower than those before treatment， and the study group was lower than the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. After 8 weeks of treatment， the DAT activity in the affected side of both groups and the healthy side of the control group decreased compared with that before treatment， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. The DAT activity in the healthy side of the study group after 8 weeks of treatment was not significantly different from that before treatment （P > 0.05）. After 8 weeks of treatment， the DAT activity of both the affected side and the healthy side of the study group was higher than that of the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Treatment of Parkinson′s disease with Rivastigmine Hydrogen Tartrat Capsules combined with Selegiline can rapidly improve the clinical symptoms of patients， improve serum Aβ1-42 and IGF-1 levels， delay the rate of DAT inactivation， and do not increase the incidence of adverse reactions， the effect is significant.

[Key words] Rivastigmine Hydrogen Tartrat Capsules; Selegiline; Parkinson′s disease; Curative effect

帕金森病是一种神经系统退行性病变，临床主要表现为动作迟缓、静止性震颤、肌强直、步态障碍、抑郁等症状，给患者生活质量带来严重影响[1]。帕金森病的主要发病机制在于大脑黑质中的多巴胺能神经元合成障碍，故临床针对帕金森病的治疗多以增加脑内多巴胺含量为主[2]。司来吉兰是治疗早期帕金森病的常用药物，可抑制多巴胺的再摄取及突触前受体[3]。但该药长期使用不良反应多，患者依从性较差，单用时疗效欠佳[4]。由于帕金森患者还常伴随着认知功能障碍症状，其中认知功能障碍与胆碱能系统功能紊乱息息相关[5]。卡巴拉汀为乙酰胆碱酯酶抑制剂，既往常用于治疗阿尔茨海默病，目前研究显示其用于治疗帕金森可获得一定的效果[6]。鉴于此，本研究通过探讨帕金森病在司来吉兰的基础上联合重酒石酸卡巴拉汀胶囊治疗后的效果，以期为临床治疗该病提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：①诊断标准参考《中国帕金森病治疗指南（第三版）》[7];②患者及其家属知情本研究且签署了同意书。排除标准：①因各种原因引起的继发性帕金森病者;②伴有脑梗、冠心病等脑血管病者;③存在精神疾患，无法配合本研究治疗者;④合并心肝肾等重要脏器功能障碍者;⑤进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、多系统萎缩等帕金森叠加综合征;⑥对本研究用药有过敏症者;⑦近1个月内服用过相关药物者。依据以上纳入及排除标准，选取2016年11月—2019年10月湖南省郴州市第一人民医院（以下简称“我院”）收治的100例帕金森病患者，根据随机数字表法分为对照组和研究组，每组50例。本研究已通过我院医学伦理学委员会批准进行。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

两组入院后行相关检查，并指导患者及其家属加深对帕金森病的认识，给予相关心理疏导等常规干预。在此基础上，对照组予以司来吉兰（山东绿叶制药有限公司，生产批号：20161207，规格：5 mg）治疗，于第1～3 天早餐后30 min口服，5 mg/次，1 次/d，若未见明显不良反应，则从第4天增加剂量至10 mg/次，1 次/d。研究组给予司来吉兰联合重酒石酸卡巴拉汀胶囊（浙江京新药业股份有限公司，生产批号：20161121，规格：以C14H22N2O2计3.0 mg）治疗，3 mg/次，2 次/d。两组均治疗8周。

1.3 观察指标

①记录两组治疗8周后的临床疗效。②于治疗前、治疗8周后采用WHO 生存质量（WHOQOL-BREF）[8]、帕金森病评分量表（UPDRS）[9]、自主神经症状量表（SCOPT-AUT）[10]、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）[11]对患者生活质量、病情程度、自主神经症状及认知功能进行评价。其中WHOQOL-BREF包括心理、社会关系、生理、环境领域、独立性这5项，总分100分，评分越高表明生活质量越好。UPDRS包括精神、行为和情绪，日常活动，运动功能这三大项，总分85分，评分越高表明病情越严重。SCOPT-AUT包括生殖系统功能、心血管系统、泌尿系统、胃肠道、瞳孔调节、体温调节，总分69分，得分越高表明自主神经症状越严重。MoCA包括命名、记忆、定向力、视空间执行能力、语言流畅、抽象思维、注意、延迟记忆，总分30分，分数越高提示认知功能越好。③记录两组治疗期间不良反应情况。④于治疗前、治疗8周后采用单光子发射计算机断层扫描技术观察两组健侧和患侧纹状体/枕叶比值，该比值即可代表多巴胺转运体（DAT）活性。⑤于治疗前、治疗8周后抽取患者清晨空腹静脉血5 mL，3300 r/min离心12 min，离心半径8 cm，分离血清待测。参考试剂盒[齐一生物科技（上海）有限公司，生产批号：20161023]说明书，采用酶联免疫吸附试验检测血清胰岛素样生长因子（IGF-1）和β-淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）水平。

1.4 疗效判定依据

参考改良Webster 症状评分进行评价，该量表共10个条目，每个条目评分1～3分，总分30分，分数越高，症状越严重。Webster 评分减分率=（治疗前-治疗后）/治疗后×100%。Webster评分减分率>50%为显效;Webster评分减分率20%～50%为好转;Webster评分减分率<20%为无效[12]。总有效率=（显效+好转）例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用例数和百分率表示，比较采用χ2检验。以P < 0.05為差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗8周后，研究组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组治疗前后相关量表评分比较

两组治疗前WHOQOL-BREF、UPDRS、SCOPT-AUT、MoCA评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;与治疗前比较，两组治疗8周后WHOQOL-BREF、MoCA评分均升高，且研究组高于对照组，UPDRS、SCOPT-AUT评分均降低，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表3。

2.3 两组治疗前后相关血清学指标比较

两组治疗前Aβ1-42、IGF-1水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。与治疗前比较，两组治疗8周后Aβ1-42、IGF-1水平均升高，且研究组高于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表4。

2.4 两组治疗前后DAT活性比较

两组治疗前患侧、健侧DAT活性比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗8周后两组患侧、对照组健侧DAT活性较治疗前降低，差异均有统计学意义（均P < 0.05），治疗8周后研究组健侧DAT活性与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗8周后研究组患侧、健侧DAT活性均高于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表5。

2.5 两组不良反应比较

治疗期间，对照组发生口干1例、失眠1例、胃肠道不适2例、食欲减退2例，不良反应发生率为12.00%（6/50）;研究组发生口干1例、失眠2例、胃肠道不适2例、食欲减退2例，不良反应发生率为14.00%（7/50）;两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2 = 0.088，P = 0.776）。

3 讨论

帕金森病是临床常见的神经内科疾病。近年来，随着人口老龄化的加剧，其发病率呈逐年递增趋势[13-14]。目前临床有关帕金森病的具体发病机制尚不十分明确，多认为是中脑黑质多巴胺能神经元变性引起中脑-边缘、纹状体系统多巴胺水平降低，继而引起脑内多巴胺和乙酰胆碱水平失衡，引起一系列临床症状，加重了家庭和社会的医疗负担[15]。运动症状是帕金森病患者的主要临床症状，随着对疾病研究的深入，学者们发现除了运动症状外，其他部位的递质系统也受到累及，导致了焦虑、抑郁、认知功能障碍等非运动症状的发生[16]。而非运动症状对患者生活质量及预后均有不同程度的影响。目前，临床有关帕金森病的治疗尚无特异性方案，多以改善脑内多巴胺活性为主。以往研究结果显示[17]，司来吉兰治疗帕金森病可获得一定的治疗效果。但也有研究结果表明[18]，单纯的司来吉兰治疗，其症状改善缓慢，随着病程的进展和药物剂量的增加，易降低患者耐受性。重酒石酸卡巴拉汀胶囊在改善认知功能、生活质量等方面效果显著。故本研究探讨上述两种药物联合治疗，以验证其是否能进一步提高治疗效果。

本研究结果提示，研究组治疗8周后的总有效率、UPDRS、WHOQOL-BREF、MoCA、SCOPT-AUT评分等改善效果优于对照组，可见本研究中的联合治疗方案可迅速改善患者临床症状，进一步提高治疗效果。究其原因，司来吉兰口服后可迅速被胃肠道吸收，0.5～2.0 h即可达到血清峰值浓度。随后通过抑制B型单胺氧化酶，阻断多巴胺降解，弥补神经元合成多巴胺不足;同时司来吉兰还可干扰突触对多巴胺的再摄取途径，继而促进递质如去甲肾上腺素、多巴胺的释放，提升多巴胺神经功能[19]。重酒石酸卡巴拉汀胶囊可通过选择性抑制大脑皮层与海马的乙酰胆碱酯酶，减少淀粉样蛋白前体合成，促使患者认知功能的改善。联合司来吉兰治疗，发挥辅助性改善帕金森病患者非运动症状的效果[19]。Aβ1-42可导致多巴胺能神经元进行性变性，与多巴胺能神经元的凋亡、坏死等病理过程息息相关;IGF-1可增加黑质多巴胺神经元的存活率，同时还具有抑制神经元凋亡和促进再生的作用;DAT主要位于多巴胺神经元突触前膜上，可发挥调控突触间隙的多巴胺浓度的作用。本研究中两组患者Aβ1-42、IGF-1水平均有所改善，且研究组改善效果更佳，同时，治疗8周后两组患侧、对照组健侧DAT活性较治疗前降低，差异均有统计学意义（均P < 0.05），治疗8周后研究组健侧DAT活性与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗8周后研究组患侧、健侧DAT活性均高于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。可能是因为重酒石酸卡巴拉汀胶囊作用于海马区和大脑皮质，有效抑制脑内的乙酰胆碱酯酶含量，促进神经元细胞恢复，改善患者认知功能，加快脑损伤恢复[20-22]。另两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），可见该联合方案治疗安全性较好。本研究属于单中心对照研究，入选病例数量较少，且时间限制未能观察患者远期预后，后续将进行进一步的深入分析报道。

综上所述，重酒石酸卡巴拉汀胶囊联合司来吉兰治疗帕金森病，可迅速改善患者临床症状，疗效显著，同时还可改善血清Aβ1-42、IGF-1水平，延缓DAT失活速度，且不增加不良反应发生率。

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（收稿日期：2020-03-04）