肿瘤突变负荷在非小细胞肺癌中的临床应用

郝翠萍 秦静静

【摘 要】近年來，免疫检查点抑制剂（ICIs）被用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，但其治疗效果及预后程度差异较大。因此，有必要使用生物标志物来预测ICIs在非小细胞肺癌中的疗效，本综述报道肿瘤突变负荷（TMB）在非小细胞肺癌中的临床特点和预后作用。

【关键词】肿瘤突变负荷（TMB）;免疫检查点抑制剂（ICIs）;非小细胞肺癌（NSCLC）

【中图分类号】R34   【文献标识码】B【文章编号】1002-8714（2020）09-0059-01

前 言

肺癌一直是全世界癌症相关死亡的主要原因。一些预测生物标记物改善了晚期NSCLC患者的预后，最近，免疫检查点抑制剂（ICIs）开始用于晚期NSCLC患者的治疗，有必要使用生物标志物来预测ICIs在非小细胞肺癌中的疗效。

TMB被定义为每个百万DNA碱基突变的数量。本综述将重点介绍TMB作为ICIs疗效预测的生物标志物在非小细胞肺癌患者的临床应用。

1 TMB的临床特点及预后价值

EGFR突变的肿瘤TMB较低，因此EGFR突变肿瘤对ICIs的应答率低于其他肿瘤类型【1】。相反，KRAS和BRAF突变有着更高的TMB，并且ICIs治疗效果更好【2】。

由于高TMB诱导新抗原的产生，并与肿瘤内异质性有关，因此高TMB与肿瘤免疫原性增强和对ICIs的反应有关。回顾性分析90例早期NSCLC患者术后未接受新辅助化疗或免疫治疗，高TMB相对应总生存期短和无病生存期短【3】。

2 TMB的预测价值

2.1派姆单抗

派姆单抗是一种针对PD-1的IgG 4抗体。Rizvi等【4】采用全外显子组测序（WES）对晚期患者使用派姆单抗治疗NSCLC，TMB高的患者中DCB高于TMB低的患者。TMB高的患者 （TMB中值以上）经历了更高的DCB和TMB比率。因此，TMB的升高与派姆单抗的临床疗效相关。

2.2纳武单抗

纳武单抗是一种完全针对PD-1的IgG4人抗体。在一项开放标记III期试验中对比了纳武单抗与铂类化疗药物【5】，TMB和PD-L1表达没有明显的相关。CheckMate 227【6】研究结果表明纳武单抗治疗效果差异物明显统计学意义。因此，TMB预测纳武单抗单药治疗晚期NSCLC患者的疗效仍不明确。

2.3阿特珠单抗

阿特珠单抗是一种针对PD-L1的IgG1人源化单克隆抗体。Kowanetz等人【7】研究了阿特珠单抗疗效与TMB的关系，TMB和PD-L1的表达与阿特珠疗效提高都独立相关，高TMB可以独立预测晚期NSCLC患者对阿特珠单抗的反应性。

3 讨论

TMB是一种很有前景的对ICIs疗效起预测作用的生物标志物。TMB水平升高确实会导致新抗原的产生，增加肿瘤的免疫原性。多种生物标志物的结合产生了“癌症免疫图”【5】，它可能是预测ICIs潜在疗效或获得耐药性风险的最佳工具，从而为晚期NSCLC患者构建合理的治疗方法。

综上所述，我们需要做出更多的努力来更好地认识那些特殊治疗复合物的有效生物标志物。

参考文献

[1] Lee CK， Man J， Lord S， et al. Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis[J]. J Thorac Oncol 2017;12：403-7.

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[3] Owada-Ozaki Y， Muto S， Takagi H， et al. Prognostic Impact of Tumor Mutation Burden in Patients With Completely Resected Non-Small Cell Lung Cancer： Brief Report[J]. J Thorac Oncol 2018;13：1217-1221.

[4] Rizvi NA， Hellmann MD， Snyder A， et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer[J]. Science 2015;348：124-8.

[5] Carbone DP， Reck M， Paz-Ares L， et al. First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med 2017;376：2415-26.

[6] Hellmann MD， Ciuleanu TE， Pluzanski A， et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden[J]. N Engl J Med 2018;378：2093-104.

[7] Kowanetz M， Zou W， Shames DS， et al. OA20.01Tumor Mutation Burden （TMB） is Associated with Improved Effcacy of Atezolizumab in 1L and 2L+ NSCLC Patients[J]. 2017;12：S321-2