基于“肺与大肠相表里”探究肺炎下肠道菌群与黏膜免疫的关系及其研究进展

刘政　霍金海　侯金才　王伟明

[摘要] 时至今日肺炎仍是影响全球的公共问题，依然是引起人类死亡的主要疾病。中医长期的临床实践总结而来的“肺与大肠相表里”理论依然具有指导作用。当前的生理与病理学的研究认为肺与大肠通过共同黏膜免疫系统相互影响。本文主要探究肺炎状况下机体产生免疫应答，引起黏膜免疫与肠道菌群相互作用;通过对肠道菌群与机体免疫系统相互影响进行综述，丰富肺炎发病机制的新思考、提供相关药物开发的新思路、充实“肺与大肠相表里”理论的新研究。

[关键词] 肺炎;肠道菌群;黏膜免疫;肺与大肠相表里

[中图分类号] R378          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）08（c）-0032-04

Exploration of the relationship between intestinal flora and mucosal immunity and its research progress under pneumonia based on “lung and large intestine”

LIU Zheng1   HUO Jinhai1，2   HOU Jincai2   WANG Weiming1

1.Institute of Chinese Materia Medica， Heilongjiang Academy of Chinese Medical Sciences， Heilongjiang Province， Harbin   150036， China; 2.Shenwei Pharmaceutical Group Co.， Ltd， Hebei Province， Shijiazhuang   051430， China

[Abstract] Today， pneumonia is a global public problem and the major cause of death. The theory of “lung and large intestine inside and outside” summarizes from the long-term clinical practice of traditional Chinese medicine still plays a guiding role. Current physiological and pathological studies suggest that the lung and the large intestine interact through mutual mucosal immunity. This paper mainly explores the immune response of the body under the condition of pneumonia， which leads to the interaction between mucosal immunity and intestinal flora. By summarizing the interaction between intestinal flora and immune system， enriched the new thinking on the pathogenesis and treatment of pneumonia， new ideas for drug development are provided， and new research on the theory of “lung and large intestine” is enriched.

[Key words] Pneumonia; Intestinal flora; Mucosal immunity; Lung and large intestine in the interior

中醫认为脏腑之间相互关联，互相影响。《黄帝内经》首次提出“肺与大肠相表里”理论，现代研究者进一步证实了理论的科学性。肺炎相属于中医学“肺炎喘嗽”的范畴，治疗上通常基于中医整体观念采用“肺肠合治”法。本文也基于此探讨肺炎下肠道菌群和黏膜免疫系统的相互影响。

1 肠道菌群、黏膜免疫研究现状

1.1 “肺与大肠相表里”理论

理论始载于《黄帝内经·灵枢》：“肺合大肠，大肠者，传导之腑。”[1]最早提出肺与大肠的表里关系，体现了中医的整体观。二者生理上相互协同;肺主气，肺气肃降，六腑以通为用，以降为顺[2];大肠为六腑之一，肺气升降出入的正常保障了大肠的运输和传导;大肠的传导顺畅利于肺气的升降出入。二者在病理上共进退;《证因脉治·卷三》曰：“肺气不清，下遗大肠，则腹乃胀”;《灵枢·四时气》：“腹中常鸣，气上冲胸，喘不能久立，邪在大肠。”[3]若肺气不畅，以致水道不畅、津液不至于肠，则影响肠道的传导推动作用而引发疾病;若大肠发生燥热津亏，则反过来影响肺气的宣发肃降，造成肺部的病变。因此中医认为，二者相互协同，相互影响。

1.2 肠道菌群的研究现状

研究显示[4-5]，人体内有1～2 kg细菌，其中90%定植在肠道内，总数量十倍于人体总细胞数，基因组数目更是百倍于人体。人体为菌群提供营养与“栖息地”，而菌群为人体生态平衡提供调节作用，包括对免疫功能的调节、机体代谢的影响、增进胃肠动力、对病菌的抵抗等。越来越多的研究证明，菌群对机体内环境的稳定、机体生理功能的稳定起到了“稳定器”的作用，也被称为“特殊的功能器官”[6-7]。肠道菌群紊乱与自身免疫、血压调控、癌症、抑郁症等疾病密切相关[4]。中药被证明可以抑制有害菌、促进益生菌的生长，且肠道微生物通过还原、水解反应等可以促进中药吸收，而这些药物也常用于肺炎的治疗。因此我国著名医学微生物学家魏曦说：“微生态学很可能成为打开中医奥秘大门的一把金钥匙。”[8]

1.3 黏膜免疫的研究现状

黏膜免疫系统广泛分布于呼吸道、胃肠等部位，是整个免疫系统的重要组成部分，超过95%的感染在此发生。近年来的传染病如：2019-nCov、SARS、流感等都是由黏膜侵入引发的感染。当病原体引发“点”范围的黏膜免疫应答后，免疫细胞被激活，在归巢作用（homing receptor）介导下，大多数的免疫细胞在血循环过程中分化成熟、趋向性地回归，发挥免疫效应[9]。而血循环中的其他少数的已分化成熟的免疫细胞，则被归巢到了其他尚未被侵入的黏膜免疫部分，这就使黏膜免疫系统一个部位致敏后，引发“全体动员”，共同黏膜免疫系统被激活。肺与大肠均由原肠结构分化发育而来，由典型的黏膜系统构成[10];肠黏膜是其中“最大”的组成部分，通过干预免疫、代谢、内分泌、构建内屏障等维持肠道内环境、免疫系统平衡。韩俊阁等[11]通过对高氧下鼠肺肠灌洗液相关炎症因子的研究，发现肺肠之间在黏膜免疫上具有同步性。

2 肺炎状况下肠道菌群与黏膜免疫的相互影响

2.1 黏膜免疫系统对肠道菌群的影响

当前认为正常健康的专性厌氧菌群起到抵御感染、保证内环境稳定的功能。当发生如抗生素滥用、黏膜免疫被激发等外源性的变化时，会刺激肠道菌群失调。发生肺炎时，肠黏膜屏障功能会因此受损导致革兰阴性杆菌释放“热原”进入血循环，造成肠源性内毒素血症，加重细菌移位的进程，加重炎症[12]。

从生理角度上看，病原体一方面引起肺黏膜免疫应答，同时促使血管扩张，进一步导致血管壁和肠黏膜通透性增强，引起肠菌位移。庄兰春等[13]发现，新生儿感染肺炎后，肠道菌群数量明显下降且引发腹泻。当肺炎发生时，淋巴组织M细胞呈递抗原给特异性B细胞、T细胞，作为黏膜稳态的负调控因子的SIGIRR和IRAK3表达开始下降[14]，引起炎症。CD4+/CD8+改变，效应细胞的变化促使肠道菌群平衡的重要保障-干扰素（TNF）增多[15]，激活TLR-NF-κB等一系列途径，改变Th1/Th2，加速释放炎症因子。同时IgM+B细胞被转化为IgA+B 细胞，不断增殖分化IgA，经归巢、与分泌片结合等形成sIgA。Shen等[16]证实这一过程。对于流感和呼吸道合胞体病毒（RSV）感染，患者肠道未检出病毒，但发现分叶丝状菌（SFB）和乳杆菌/乳球菌的数量减少，同时肠杆菌科的数量增加、白介素（IL）-17A和Th-17均增加，加重了肠道损伤[15]。朱敏等[17]通过对支气管肺炎的婴儿粪便菌群进行高通量测序发现肠道微生态失衡且菌种多样性下降。提示肠道菌群的变化是由黏膜免疫引起而非病原体直接造成。因此认为肺部感染引起连续的免疫反应，改变了肠道菌群的生长环境。

从病理角度看，炎症会引起渗出物或分泌物堵塞气道降低气体交换能力，血气分压上升导致肠功能受阻，肠道充气功能发生紊乱。肠道蠕动减轻造成运化不足、推动无力，即为“腑实热结”“脏不容邪还之于腑”[18];而当蠕动加快时，分泌增加导致“肠热下痢”等腹泻情况出现。杜毅等[18]发现肺炎引起腹泻、肠炎等情况采取耳灸双侧肺区，效果显著。Agwu等[19]证实金黄色葡萄球菌感染肺炎会引起水样便的出现且患者会检出肠毒素，而肠毒素会加重病情。基于“肺合大肠”的理论，中医多用通腑宣肺、宣肺理气等方法肺肠兼顾[20]，以清泄肺火、阳明大肠火为治则，治喘证时常用益气润肠之法[21]，治肺胀则多根据益气养阴、补肺纳肾为治则加润肠通便药物，效果良好。

总的来说，黏膜免疫对肠道菌群的影响是多方面的。肺炎的发生激活了黏膜免疫系统，影响了肠道组织液水平、内环境稳态，造成了菌群移位或损伤，一定程度上加重了疾病进程。

2.2 肠道菌群对免疫的干预

微生物群在维持器官和组织的稳态中起着重要作用，当肺炎发生会引起菌群的变化，而肠道微生物也会通过自身调节作用“保障”自己的生存环境。

从生理上看，肠道微绒毛突出，通过杯状细胞分泌黏液、SIgA，可以发挥物理防御和免疫屏障两种功能。当肺黏膜免疫应答后，肠道菌群通过激活TLR依赖的途径改变宿主对环境感染刺激的反应。TLRs被认为是在免疫系统中发挥作用、参与炎症反应的一类重要蛋白，模式识别受体NLRs同TLRs相似，识别损伤相关分子与病原体。肠道内环境被改变后，肠道菌群作为一种抗原，直接刺激肠内抗原呈递细胞DCs，M细胞接受刺激以及在 ICL3s释放的LT-α及LT-β的诱导共同作用下分化并与B细胞相互作用，通过诱导TGF-β的产生，促使B细胞分泌高亲和性IgA[22]。菌群代谢物短链脂肪酸（SCFAs）中丁酸盐类等激活GPR41、GPR43、GPR109A受体[23]，诱导T细胞分化，而SCFAs也可促进结肠固有层B220 IgA+浆细胞的发育[24]。Briles等[25]发现，SIgA可以阻止肺炎链球菌等病原体的定植，促使其被清除。无论是IgA还是T细胞分泌的细胞因子或补体，都会直接参与炎症过程。

菌群本身也可直接影响肠淋巴细胞的分泌与成熟[26]。并且促进用于识别病原体、释放促炎症因子的主要配体NOD2的形成[27]，通过TLR、NLR等途径诱导T细胞的分化等激活黏膜免疫系统;而当免疫过强时，因肠道菌群丰度和分布改变，刺激相关免疫球蛋白或免疫细胞的分泌调整炎症。例如梭菌群等部分菌种可以刺激细胞因子IL-10的产生来抑制过度的炎症反应，维持肠道内稳态[28]。Tamburini等[29]对感染肺炎链球菌的无菌小鼠接种微生物群后，肺部炎症有了明显的改善。

从病理角度上看，由于菌群及其代謝物具有介导黏膜免疫的能力，当菌种丰度、数量波动时，对于细胞因子、免疫球蛋白的分泌势必造成影响。肺炎造成菌群紊乱，会加重炎症的进程引发腹泻等，但是肠道微生物会针对失衡的内环境进行“维护”。Korpela等[30]发现对于7岁以下儿童使用大环内酯类抗生素可导致拟杆菌门、变形杆菌门增加，放线菌门减少，增加哮喘患病概率。Liu等[31]研究也认为补充益生菌能一定程度上能降低哮喘发生的概率。说明肠道菌群定植有预防哮喘的作用，也证实了肠道菌群对肺部的影响。因而中医常用“肺肠合治”法治疗肺炎，对于水走肠间、肺气壅塞多采用荡涤水饮、泻肺利水法;而采用润肠通便、肺气肃降等治疗气逆咳喘、肠燥等。

[20]  王彤，张谦.“肺与大肠相表里”理论在治疗重症肺炎中的临床应用[J].世界最新医学信息文摘，2019，19（86）：88-89，95.

[21]  戴聪奇.基于“肺与大肠相表里”探讨肠道菌群失调对流感模型小鼠Th/Treg平衡的影响[D].广州：暨南大学，2013.

[22]  Reboldi A，Arnon TI，Rodda LB，et al. IgA production requires Bcell interaction with subepithelial dendritic cells in peyer′ spatches [J]. Science，2016，352（6287）：aaf4822.

[23]  Brown AJ，Goldsworthy SM，Barnes AA，et al. The orphan G protein-coupled receptors GPR41 and GPR43 are activated by propionate and other short chain carboxylic acids [J]. J Biol Chem，2003，278（13）：11312-11319.

[24]  Arpaia N，Campbell C，Fan X，et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation [J]. Nature，2013，19（504）：451-455.

[25]  Briles DE，Miyaji E，Fukuyama Y，et al. Elicitation of mucosal immunity by proteins of Streptococcus pneumoniae [J]. Adv Otorhinolaryngol，2011，72：25-27.

[26]  Fagundes CT，Amaral FA，Vieira AT，et al. Transient TLR activation restores inflammatory response and ability to control pulmonary bacterial infection in germfree mice [J]. J Immunol，2012，188（3）：14111-141020.

[27]  Petnicki-Ocwieja T，Hrncir T，Liu YJ，et al. Nod2 is required for the regulation of commensal microbiota in the intestine [J]. Proc Natl Acad Sci USA，2009，106（37）：15813-15818.

[28]  Kamada N，Seo SU，Chen GY，et al. Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease [J]. Nat Rev Immunol，2013，13（5）：321-335.

[29]  Tamburini S，Clemente JC. Gut microbiota：Neonatal gut microbiota induces lung immunity against pneumonia [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2017，14（5）：263-264.

[30]  Korpela K，Salonen A，Virta LJ，et al. Intestinal microbiome is related to lifetime antibiotic use in Finnish pre-school children [J]. Nat Commun，2016，26（7）：10410.

[31]  Liu Y，Marc RJ.“LOCK”ing up allergic responses with a Polish probiotic [J]. Cell Mol Immunol，2016，13（2）：263-264.

（收稿日期：2020-03-10）

[基金项目] 国家自然科学基金面上项目（81374045）;河北省高層次人才资助项目（B2019003029）。

[作者简介] 刘政（1994.1-），男，黑龙江省中医药科学院2018级中药学专业在读硕士研究生;研究方向：基于肠道菌群和代谢组学的中药治疗肺炎作用机制研究。

[通讯作者] 王伟明（1966.4-），女，博士，研究员，博士生导师;研究方向：中药新产品研发。