肺腺癌预后因素及血清肿瘤标记物的诊断效能

吴琪燕，边革元，程绘珺，李娇霞，王书廷，黄照略

（1）昆明医科大学附属延安医院核医学科，云南昆明 650051；2）中国人民解放军联勤保障部队第920医院急诊ICU，云南昆明 650032；3）昆明医科大学第三附属医院胸外科，云南昆明 650118）

在世界范围内肺癌是人们对健康的重要关注对象，尽管对患者管理的进步已让某些患者的预后改善，但总体5 a 生存率仅为15%左右[1]。肺癌最常见的类型是肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD），约占所有肺癌病例的40%。尽管在对这种疾病的发病机理和治疗新方法方面取得了成就，但LUAD 仍然是最具攻击性和致命性的肿瘤类型之一，总生存期不到5 a[2]。而其治疗方案与生存率与和肿瘤大小、TNM 分期、有无淋巴结转移等因素相关。血清肿瘤标记物是许多肿瘤在血液中表达的可检测到的生化物质，这类标记物对LUAD的病理分型、早期诊断、病情分期、评估疗效和预后指导等方面扮演着重要的角色[3]。文章通过分析年龄、性别、吸烟、分化程度、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19 片断（CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、肿瘤的大小、淋巴结转移、TNM 分期影响LUAD 患者预后进行风险比例模型分析，并对CEA、CYFRA21-1、NSE 的诊断效能进行评价，为临床医生选择下一步治疗方案提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 病例资料

对2014 年1 月至2016 年12 月在昆明医科大学第三附属医院胸外科住院医治，胸部CT 发现肺部结节，行肺段切除术、肺叶切除术以及肺楔形切除术且术后病理结果为LUAD 临床资料208 例，以及肺部良性病变的临床资料205 例进行回顾性分析。统计了患者的年龄、性别、分化程度、吸烟、肿瘤大小、TNM 分期、淋巴结转移、术前血清CEA、CYFRA21-1、NSE 水平、术后病理诊断、生存情况等。

1.2 方法

通过查阅病例收集患者的一般临床资料，回顾性分析208 例LUAD 和肺部良性病变205 例患者的流行特征，并随访病理学明确诊断的208 例LUAD 患者，从接受手术治疗的手术日到患者死亡的时间定义为生存期，以月为单位记录生存时间，按统计学上的删失进行处理死于其它疾病、失访或最后一次随访仍存活的患者。

1.3 统计学处理

使用统计学软件SPSS，采取χ2检验比较组间的计数资料；使用ROC 曲线评比各指标预测LUAD 的能力；采用Kaplan-Meie 计算患者生存率，以及Log-rank 法进行组间比较，并采取COX回归分析患者生存时间受各临床病理特征及相关因素的影响，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素生存分析

采用Kaplan-Meier 分析法，把临床特征年龄、性别、吸烟、分化程度、肿瘤大小、淋巴结转移、TNM 分期、术前血清CEA、CYFRA21-1、NSE 水平纳入单因素分析，结果显示：肿瘤越大则患者的生存率越小，两两比较的结果显示肿瘤大小＜3 cm 组生存率明显高于其余3 组（χ2=9.341，P=0.025）；不同TNM 分期组间总体生存率对比差异具有统计学意义（χ2=20.071，P=0.003），两两比较的结果显示分期Ia 组生存率最高；有淋巴结转移组的患者生存率明显小于无淋巴结转移组（χ2=13.309，P=0.000）；手术前CEA 阳性的患者生存率显著小于CEA 阴性的患者（χ2=16.381，P=0.000）。但患者的年龄、性别、分化程度、有无吸烟史、CYFRA21-1 及NSE 的水平与患者的生存率无关（P＞0.05），见表1、图1。

表1 208 例LUAD 患者预后因素的单因素分析（%）Tab.1 Single factor analysis of prognostic factors in 208 patients with LUAD （%）

图1 不同肿瘤大小、TNM 分期、淋巴结是否转移、CEA 组生存曲线Fig.1 Survival curve of different tumor size,TNM stage,lymph node metastasis and CEA groups

2.2 多因素生存分析

随访208 例LUAD 患者，经过单因素分析，结果展示了肿瘤大小、TNM 分期、淋巴结是否转移、CEA 为总体生存率的影响因素，但是并未控制混杂因素的干扰，故还需要进行多因素回归分析，通过控制混杂因素的干扰确定总体生存率的独立影响因素。经过多因素COX 回归分析，结果显示淋巴结转移和CEA 为均为总体生存期的独立危险因素，表示有淋巴结转移组和CEA 阳性组生存时间更短。其余指标均不是，见表2。

表2 208 例LUAD 患者预后因素的单因素分析Tab.2 Single factor analysis of prognostic factors in 208 patients with LUAD

2.3 ROC 曲线

经过ROC 曲线分析，结果显示CEA、CYFRA21-1 对于预测LUAD 具有一定的辅助预测价值（P＜0.001），对应的截断值分别为3.33、1.95。而NSE 不具有预测价值（P=0.182）。见表3、图2。

表3 各指标预测能力分析Tab.3 Analysis of prediction ability of each index

图2 NSE、CEA、CYFRA21-1 辅助LUAD 诊断的ROC曲线Fig.2 ROC curve of NSE,CEA,CYFRA21-1 auxiliary LUAD diagnosis

3 讨论

肺癌的发病率和死亡率居高不下，在肿瘤中是世界范围内发病率和死亡率最高的，并逐年攀升，每年大概130 多万人因肺癌死[4-5]亡，非小细胞性肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占其中80%，目前LUAD 上升至46.5%，是NSCLC 中最常见的组织学类型[6]。明确影响总体生存率的影响因素，尤其是总体生存期的独立影响因素，在临床医生对LUAD 患者的预后评估中具有指导意义，而LUAD 的早期发现与诊断对降低患者死亡率，并改善其预后是至关重要的。

3.1 LUAD 与各病理特征及影响因素的关系

许多研究报告指出影响LUAD 预后的一大重要因素为肿瘤的大小[7-8]，本研究的生存分析结果展示了肿瘤大小＜3 cm 组的生存率明显高出其余3组，与相关报道一致，越大的肿瘤越容易侵犯血道和淋巴道，并通过其转移，从而造成预后较差，单因素分析结果表明LUAD 的肿瘤大小是LUAD 预后的影响因素，多因素COX回归分析显示肿瘤大小不再是预后的独立影响因素（P=0.345）。一直以来TNM 分期被认为是影响肺癌预后的重要影响因素[9]，本研究单因素分析显示TNM分期是影响生存率的重要因素，其中分期Ia 组生存率最高，纳入多因素COX回归分析TNM分期不再是预后的独立影响因素（P=0.118）。近期有研究发现，LUAD患者的生存预后与是否发生淋巴结转移以及淋巴结转移的数目密切相关[10]，本研究发现LUAD 患者总体生存率，有淋巴结转移组明显较低而无淋巴结转移组较高，多因素COX回归分析结果显示淋巴结转移总体生存期的独立影响因素，P=0.024，这与最近相关报告[11-12]一致。本研究还发现CEA 阳性的LUAD 患者总体生存率与CEA 阴性的相比明显降低，且多因素COX回归分析显示CEA 为总体生存期的独立影响因素，P=0.002，与He[13]等研究报告一致。

3.2 CEA、CYFRA21-1、NSE 对LUAD 的诊断效能

许多上皮肿瘤在血液中表达可检测到的抗原，通常被称为血清肿瘤标志物，理想的肿瘤标志物特异性高，敏感性好，能反映治疗效果，能为早期发现肿瘤提供线索[14]。CEA 作为一种广谱的血清肿瘤标记物，以往它被认为是直肠癌和结肠癌早期诊断的特异性抗原，后来逐渐在乳腺癌、卵巢癌、肺癌、以及泌尿系肿瘤等肿瘤中检测到。本研究经过ROC 曲线分析，结果显示CEA 对于预测LUAD 具有较高的预测价值（P＜0.001），对应的截断值为3.33，与相关文献报道相当[15]。CYFRA21-1 可在细胞溶解和肿瘤转移过程中释放并溶于血清中，从而在肺肿瘤患者的血清中可检测到，血清高水平CYFRA21-1 的NSCLC 患者（包括早期和晚期患者）预后较差[16]，本研究ROC 曲线分析显示CYFRA21-1 对于预测LUAD 具有较高的预测价值（P＜0.001），对应的截断值为1.95。而NSE 不具有预测价值（P=0.182）。NSE 是一种在神经内分泌细胞及同工酶中广泛存在的蛋白质标记物，在神经内分泌肿瘤、胃泌素瘤、以及诸如神经母细胞瘤等神经源性恶性肿瘤中明显升高，在小细胞肺癌中，NSE 对其诊断的敏感度及特异度较高[17]，但有关NSE 对LUAD 诊断价值的报道较为缺乏，本研究ROC 曲线分析显示NSE 不具有预测价值（P=0.182）。

总之，淋巴结转移和CEA 是LUAD 患者预后的重要影响因素，是临床医生对LUAD 患者预后评价的重要指标。CEA、CYFRA21-1 对于LUAD具有较高预测价值，在LUAD 的早期诊断和LUAD高危人群的筛查中有重要的价值。