伊布替尼致乙肝病毒再激活1例报告并文献复习

邱效东，常亚丽，周亚伟，赵珺，桑坦，翟丽亚，陈昀

山东大学附属济南市中心医院，济南250013

伊布替尼是一种选择性小分子Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，通过不可逆地抑制BTK活性，阻止BTK下游信号传导及B细胞的激活，对多种B细胞恶性肿瘤有较好效果。其不良反应主要有血小板减少、出血、腹泻、中性粒细胞减少、贫血等[1]，目前国内尚无伊布替尼导致乙肝病毒(HBV)再激活的报道。我们收治1例伴有慢性乙型肝炎(已临床治愈)的慢性淋巴细胞白血病患者使用伊布替尼治疗过程中出现HBV再激活，给予抗病毒治疗后HBV感染控制良好，未出现严重并发症。现报告如下。

1 临床资料

1.1 原发病情况 患者男，71岁，2009年3月首次因白细胞增高于我院血液科就诊。当时外周血淋巴细胞22.53×109/L，无贫血及血小板减少，颈部、腋窝、腹肌沟可触及花生粒大小的肿大淋巴结，肝脾未见明显肿大，无发热、盗汗及体质量减轻。行淋巴结活检(CD30、BCL-6、Mum-1阴性，CD79a、CD20阳性)及骨髓穿刺、活检、流式细胞学(骨髓单克隆B淋巴细胞占66.14%，表达CD5、CD19、CD20、CD23、HLA-DR、胞质CD79a，不表达CD34、CD103、CD10、CD7、CD56、TdT、FMC7、CD13、胞质CD3)、细胞生物学[46，XY(10)]、分子生物学(TP53阴性)等相关检查，确诊为慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(Rai分期Ⅰ期，Binet分期B期，p53基因缺失阴性，CLL-IPI 1分，低危)。曾给予FC方案3个疗程(2009年3月～2009年5月)、FND方案3个疗程(2009年6月～2009年8月)、CHOP方案2个疗程(2009年9月～2009年10月)化疗，评估病情达到完全缓解后终止治疗。2012年1月，患者外周血白细胞再次升高至(12～19)×109/L，于院外间断服用苯丁酸氮芥化疗。2015年11月，出现淋巴结进行性肿大，诊断为慢性淋巴细胞白血病(Rai分期Ⅳ期，Binet分期C期)；给予R-FC方案化疗个4疗程，末次化疗时间为2016年2月，化疗后评估病情达到部分缓解。2018年5月，患者出现反复发热及体质量减轻，重新评估病情为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(Rai分期Ⅳ期，Binet分期C期，p53基因缺失阴性，CLL-IPI 4分，高危)。患者身体状态欠佳，无TP53基因突变，依据《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(2018年版)》推荐，开始口服伊布替尼420 mg、1次/d单药治疗。其间，患者因多次出现血小板减少及鼻出血而无法耐受，于2018年9月起将伊布替尼减量至280 mg、1次/d。2019年12月评估治疗效果：血常规中，白细胞33.39×109/L，中性粒细胞2.28×109/L，血红蛋白118 g/L，血小板52×109/L。颈部、腋窝、腹股沟肿大淋巴结较前明显缩小，且均<1.5 cm；肝脏不大，脾脏肋下约2 cm(图1、2)。无B症状，评估病情达到伴有淋巴细胞增高的部分缓解(PR-L)，按指南推荐继续使用伊布替尼280 mg、1次/d维持治疗。

注：左图为治疗前，右图为治疗后；箭头所指为腋窝淋巴结。

注：左图为治疗前，右图为治疗后；箭头所指为脾脏。

1.2 乙型肝炎情况 患者既往乙型肝炎病史11年。2009年慢性淋巴细胞性白血病初诊时，乙肝五项示HBsAg(+)、HBsAb(-)、HBeAg(-)、HBeAb(-)、HBcAb(+)，肝功能正常，诊断为慢性乙型肝炎。当时未达到抗病毒治疗标准，未给予抗病毒治疗。2009年患者于我院完成8个疗程化疗(FC方案3个疗程、FND方案3个疗程、CHOP方案2个疗程)，化疗期间未给予预防性抗病毒治疗，每月复查乙肝五项无HBV激活表现。2013年1月，患者院外口服苯丁酸氮芥治疗期间，无明显诱因出现肝功能损害(ALT 1 120.2 IU/mL、AST 1 180.7 IU/mL，总胆红素明显升高且以直接胆红素为主)，至2013年4月初HBV DNA升至6.79×105IU/mL，腹部B超示肝脏形态正常、脾大。考虑慢性活动性肝炎，开始服用拉米夫定0.1 g、1次/d抗病毒治疗。口服拉米夫定约2个月后复查(2013年5月底)，HBsAg转为(-)且HBV DNA低于检测下限，患者继续原剂量口服拉米夫定治疗。2015年11月～2016年2月R-FC方案化疗期间持续拉米夫定抗病毒，反复监测乙肝五项及HBV DNA无异常。

2018年5月患者开始口服伊布替尼时，乙肝五项HBsAg(-)、HBsAb(+)、HBeAg(-)、HBeAb(-)、HBcAb(+)，HBV DNA定量低于检测下限，肝功能正常。此时患者已经持续口服拉米夫定5年余，平均每年2次监测乙肝五项结果均同上，HBV DNA持续低于检测下限；依据《慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识》，已经达到慢性乙型肝炎临床治愈。伊布替尼治疗的前4个月(2018年5月～2018年9月)，同时给予拉米夫定联合应用，其间每月检测乙肝五项及HBV DNA均未见异常。患者符合《慢性乙型肝炎防治指南》建议的停药标准，于2018年9月停用拉米夫定。

2019年12月(停用拉米夫定15个月后)患者复查HBV DNA仍低于检测下限，但出现血清学异常[HBsAg>2 500 IU/mL(+)，HBeAb 55.50 Inh%(+)，HBcAb 55.60 C.O.I(+)，HBsAb 0.2 mIU/mL(-)，HBeAg 0.1 C.O.I(-)]。于2020年1月，复查HBV DNA升至4.58×105IU/mL，ALT 58.6 IU/L、AST 58.2 IU/L(正常上限40 IU/L)。于我院消化内科就诊，行肝硬度检测未见明显肝硬化表现，行HBV耐药分型检测未检测到耐药突变位点，明确诊断为HBV再激活。停用伊布替尼，并给予恩替卡韦抗病毒、保肝、调节免疫及对症支持治疗。2020年2月24日，HBV DNA降至9.47×102IU/mL，ALT、AST均降至正常范围。目前，患者继续恩替卡韦抗病毒治疗中，慢性淋巴细胞白血病病情稳定。

2 讨论

中华医学会感染病学分会、中华医学会肝病学分会2019年发布的《慢性乙型肝炎防治指南》中将HBV再激活定义为HBsAg(+)、HBcAb(-)或HBsAg(-)、HBcAb(+)的患者接受免疫抑制治疗或化学治疗时，HBV DNA较基线升高≥2个对数级，或基线HBV DNA(-)者转为(+)，或HBsAg由(-)转为(+)[2]。本例在伊布替尼治疗前，HBsAg持续5年(-)，HBV DNA始终低于检测下限、ALT持续正常；口服伊布替尼治疗后，HBV DNA由(-)转为(+)且HBsAg由(-)转为(+)，符合HBV再激活标准。

2019年发布的《伊布替尼治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识》建议，在开始伊布替尼治疗前必须确定患者HBV感染状态，对于HBsAg(+)患者应先控制HBV感染而后再行伊布替尼治疗[3]。但是，对于HBsAg(-)的患者是否需要密切监测及抗病毒治疗，目前尚无定论。

目前能检索到的与伊布替尼导致HBV再激活相关的文献仅有3篇。2015年Patrick de Jésus等[4]首先报道了1例使用伊布替尼治疗的HBsAg(-)、HBsAb(+)、HBcAb(+)慢性淋巴细胞白血病患者，在苯达莫司汀治疗2个疗程后给予伊布替尼治疗，5个月后出现暴发性乙型肝炎，患者HBV DNA由治疗前420 IU/mL迅速升至2.3×107IU/mL；给予恩替卡韦0.5 mg、1次/d治疗6个月后，肝功能降至正常，HBV DNA降至1×104IU/mL。但该患者出现再激活的时间距离苯达莫司汀化疗仅6个月，故考虑其HBV再激活与苯达莫司汀关系可能更大。

2018年Hammond等[5]回顾分析了21例伴有慢性乙型肝炎患者(其中慢性淋巴细胞性白血病15例)使用伊布替尼后HBV再激活的情况，有2例出现了HBV再激活，均为慢性淋巴细胞性白血病患者。其中，1例HBsAb(+)、HBcAb(+)、HBV DNA低于检测下限，在接受美罗华联合氟达拉滨共6个疗程化疗(19个月)后开始伊布替尼治疗，口服伊布替尼42个月后出现HBV DNA(+)。另1例为HBsAg(-)、HBsAb(+)、HBcAb(+)，在伊布替尼治疗前曾接受美罗华联合来那度胺2个疗程、美罗华联合苯达莫司汀1个疗程、苯达莫司汀3个疗程化疗，化疗后立即开始口服伊布替尼，9个月后患者因无法耐受伊布替尼不良反应而停药；停药22个月后，患者出现AST、ALT高于2倍上限，HBsAg转为(+)，HBV DNA升至1.7×108IU/mL，给予恩替卡韦治疗后HBV DNA迅速下降。

Herishanu等[6]报道了1例HBsAg(-)、HBsAb(+)、HBcAb(+)的老年慢性淋巴细胞性白血病患者，曾接受过苯丁酸氮芥治疗，停用7个月后开始使用伊布替尼治疗1年；在停用伊布替尼6个月后出现ALT、AST迅速升高(分别达到987 IU/L和944 IU/L)，同时出现高胆红素血症及黄疸，给予替诺福韦治疗后肝功能和血清HBV DNA逐渐恢复正常；之后在继续抗病毒治疗的同时加用伊布替尼，未出现再激活。

本例在给予伊布替尼单药治疗后15个月出现了HBV再激活，也是我国首个伊布替尼导致HBV再激活的案例。与之前报道的病例不同的是，该患者虽然曾接受过受美罗华、氟达拉滨、苯丁酸氮芥等化疗药物治疗，但末次化疗后继续给予拉米夫定抗病毒治疗31个月，已经远超过《淋巴瘤免疫化疗HBV再激活预防和治疗中国专家共识(2013)》建议的“预防性抗病毒治疗的疗程不少于12个月，至少达到免疫化疗结束后6个月以上”的要求[7]，考虑该患者HBV再激活与之前的化疗药物无关。且该患者在合用伊布替尼治疗期间，未同时应用任何其他药物，因此可以明确HBV再激活是由伊布替尼所致。需要注意的是，该患者在本次伊布替尼治疗前已经接受了长达5年的规范抗病毒治疗，已经达到《慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识(2019)》定义的临床治愈标准[完成有限疗程治疗后，血清中持续检测不到HBsAg和HBV DNA，HBeAg转为(-)，伴或不伴血清学HBsAg转换]，且已经达到该指南建议的停用抗HBV药物的标准[8]，但其在停药后仍然出现HBV激活。

伊布替尼导致HBV再激活的机制尚不完全清楚。考虑与使用伊布替尼后，机体对HBV的免疫控制平衡被破坏，肝细胞核内的HBV又重新开始转录有关。HBV再激活的风险主要与治疗前HBV DNA水平有关，病毒学和血清学状况对HBV重新激活的风险也有很大影响。有研究显示，可检测到HBV DNA和(或)HBsAg(+)患者HBV再激活的可能性是HBsAg(-)和(或)HBcAb(+)患者的8倍[9]。其他目前已知的容易导致HBV再激活危险因素有：①传统的细胞毒性化疗药物，特别是环磷酰胺、长春新碱和蒽环类药物联合化疗；②利妥昔单抗；③造血干细胞移植[7]。HBV再激活的初期，免疫系统处于抑制状态，T细胞功能受抑，此时主要表现为HBV DNA(+)或其定量增加、HBeAg转阳，ALT常为正常或轻度异常；随着病情继续进展，患者自身免疫功能较前恢复，免疫细胞开始识别并攻击被HBV感染的肝细胞，导致肝细胞坏死和炎症反应，出现急性肝炎甚至肝功能衰竭。

结合本病例及既往个案报道，我们认为HBsAg(-)、HBeAg(-)、HBcAb(+)患者服用伊布替尼后仍有HBV再激活风险，需要引起高度重视。参照2013年发布的《淋巴瘤免疫化疗HBV再激活预防和治疗中国专家共识》及2019年发布的《慢性乙型肝炎防治指南》，我们建议:对于接受伊布替尼治疗的慢性淋巴细胞性白血病患者，在起始治疗前应常规筛查乙型肝炎血清学指标和HBV DNA定量。HBsAg(+)或HBV DNA(+)患者，应先控制HBV感染,而后再行伊布替尼治疗；HBsAg(-)、HBeAg(+)患者，应给予预防性抗病毒治疗；HBsAg(-)、HBeAg(-)、HBcAb(+)患者，需要持续监测乙肝五项、HBV DNA定量和肝功能指标。至少每3个月复查HBV DNA了解HBV复制情况，如出现HBV再激活，应尽早给予抗病毒治疗；如不能及时监测，建议预防性抗病毒治疗。

目前，文献报道的慢性淋巴细胞性白血病患者，HBV再激活中位时间为口服伊布替尼后22个月(5～42个月)，明显长于美罗华及其他细胞毒药物。因此，我们建议伊布替尼停药后，抗病毒的时间至少延长至2年。但因为目前病例数较少，预防用药的时间还需要进一步研究证实。

综上所述，存在HBV感染的慢性淋巴细胞白血病患者在接受伊布替尼治疗后有发生HBV再激活的可能，应当对其发病机制、高危因素、抗病毒治疗的时机、停止抗病毒治疗的时机等问题进行进一步探讨。