近十年中国主要心血管指南的推荐分类和证据水平分析

王闯世，王杨，杨进刚，李卫

临床实践指南（clinical practice guidelines）是指导医务工作人员临床实践和决策的重要文件，帮助改善患者预后，提高生存质量。指南的制定建立在循证医学证据的基础上，随机对照试验（RCT）或基于RCT的系统综述或Meta分析被认为是最高级别的证据，也是国际临床实践指南[如美国心脏病学院（ACC）/美国心脏协会（AHA）指南]中的A级证据（level A of evidence）。但是，最新研究显示目前ACC/AHA指南中仅有不超过10.0%的推荐有高质量的A级证据支持，欧洲心脏病学会（ESC）指南中也仅有不到15.0%的推荐被划分为A级证据[1-2]。在中国，基于国内外临床研究，以中华医学会为主的相关学会也制定了相应的指南，针对中国心血管领域指南，目前尚缺乏研究报告其证据水平分布情况，了解当前指南证据水平分布情况，对未来有针对性地开展相关研究具有重要指导意义。

1 资料与方法

数据来源：检索获取过去十年间国内学会制定的主要心血管疾病相关指南，考虑到指南类文章的特殊性，并多发表在中华系列期刊上，而 “万方医学网（http://med.wanfangdata.com.cn）”独家收录了中华医学会、中国医师协会等机构主办的上百种医学期刊，故本研究中通过计算机检索万方医学网查找相关指南。检索时间限定为2010年1月1日至2020年5月31日，检索采取题名关键词的方式，根据常见的心血管疾病类型，制定如下检索词：高血压；冠状动脉，心肌梗死，冠心病，心绞痛，冠脉综合征；心律失常，扑动，颤动，心动过速，心动过缓，预激综合征，传导阻滞，复律，起搏；心力衰竭；二尖瓣狭窄，二尖瓣关闭不全，主动脉瓣狭窄，主动脉瓣关闭不全，三尖瓣狭窄，三尖瓣关闭不全，肺动脉瓣狭窄，肺动脉瓣关闭不全，瓣膜病；风湿性心脏病；心肌病；心血管；指南。

本研究中指南的纳入标准为：（1）由相关学会或组织制定的指南；（2）含有明确的推荐意见分类和证据水平；（3） 为相关主题的最新版本指南；排除标准：（1）推荐意见分类和证据水平判定方法不明确，或与国际心血管指南通用方法不同[3]；（2）专家共识，指南翻译或解读；（3）未提供参考文献。本研究中推荐分类和证据水平的描述如下：

（1）推荐分类，根据被推荐的操作或治疗的有益或有效性分为三类：①Ⅰ类推荐，指已证实或一致公认有益或有效的操作或治疗，指南建议表述为“推荐”。② Ⅱ类推荐，指操作或治疗的有益或有效性尚存在争议，其中已有证据或观点倾向于有效的为Ⅱa类推荐，指南建议表述为“应该考虑”；已有证据或观点尚不能充分证明其有效性的为Ⅱb类推荐，指南建议表述为“可以考虑”。③Ⅲ类推荐，指已证实或一致公认无用或无效的操作或治疗，指南建议表述为“不推荐”。

（2）证据水平，根据证据资料的来源分为三级：①A级证据，指证据来源于多项RCT或其荟萃分析。② B级证据，指证据来源于单项RCT或大规模非RCT。③C级证据，指证据来源于专家意见或共识、小规模研究或回顾性研究等。

研究方法：由两名研究者独立进行指南的初筛选，然后进一步阅读全文以判断是否符合纳入标准且不满足排除标准。对符合要求的指南提取信息并交叉核对，如有分歧则讨论解决。信息提取内容主要包括：（1）指南的基本信息，包括指南名称、主题、发表时间及指南制定学会等；（2）推荐意见分类和证据水平数据；（3）推荐意见直接引用的总参考文献数量，及其中中国研究总数量和中国 RCT数量，本研究中中国研究定义为：研究对象为中国人群的原始研究（RCT，非RCT和观察性研究），中国研究者主导开展的荟萃分析研究以及中国的指南或共识。

统计分析：统计每个纳入指南中有明确分类和证据水平的推荐数量，以及不同推荐分类和证据水平下的推荐数量；考虑到Ⅱa和Ⅱb类推荐均表示治疗措施或操作的有效性尚存在不确定性，因此合并为Ⅱ类统计。报告每个指南中Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ类推荐的数量和比例以及证据水平为A，B和C级的推荐数量和比例；同时报告不同分类中三个证据级别（即Ⅰ-A，Ⅰ-B，Ⅰ-C，Ⅱ-A，Ⅱ-B等）的推荐数量和比例；按照指南主题进行合并，比较不同主题指南间推荐分类和证据水平的分布情况。另外，报告推荐支持证据中中国研究和中国RCT的数量及比例，以及每条推荐均引用中国研究的数量。

2 结果

2.1 纳入指南的基本情况

检索后阅读题目和指南制定者初步筛选出53篇指南，其中旧版本指南3篇，22篇指南无明确推荐分类或证据水平信息，10篇推荐分类和（或）证据水平判定方法不明确或与国际通用方法不一致，最终纳入18篇指南（指南筛选流程见图1）[4-21]，一共有1 575条推荐。根据主题分类，5篇为冠心病相关指南[4-8]，4篇为高血压相关指南[9-12]，3篇为心肌病相关指南[13-15]，2篇为心力衰竭相关指南[16-17]，1篇为瓣膜病相关指南[18]，3篇为其他[19-21]。

2.2 推荐分类和证据水平分布情况

2.2.1指南的推荐分类和证据水平的分布情况

总体来看，60.0%以上的推荐为Ⅰ类或Ⅲ类推荐；但相应的证据支持中A级证据占比不到四分之一，而C级证据比例接近一半（表1）。另外，各个指南中推荐分类和证据水平的分布存在较大变异性，如瓣膜病指南中Ⅰ类推荐比例最低，仅为22.2%，而最高的为《急性冠脉综合征急诊快速诊治指南》，达到81.5%；A级证据比例中位数为22.2%（四分位数间距：10.7%～32.2%），其中肥厚型心肌病指南中出现无A级证据的情况（0.0%），而A级证据占比最高的指南达50.0%。

图1 指南筛选流程图

A、B和C级证据在三个推荐分类中的分布情况见表2。其中，Ⅰ-A与Ⅰ-C推荐数量接近，均约占总推荐的20.0%；Ⅱ类推荐主要为Ⅱ-B和Ⅱ-C，仅有少部分为Ⅱ-A（2.2%）；Ⅲ-A，Ⅲ-B和Ⅲ-C推荐在总体中占比最少，均不到3.0%。类似地，各个指南中“推荐分类-证据水平”组合的分布也呈现较大的变异：肥厚型心肌病指南中没有Ⅰ-A推荐，而其他指南中Ⅰ-A推荐高达40.0%以上，如《中国高血压防治指南》。急性心力衰竭急诊临床实践指南与动脉粥样硬化性心血管疾病临床诊治指南中Ⅰ-A和Ⅰ-C推荐呈现“两极化”分布，前者Ⅰ-C推荐超过总体一半，而Ⅰ-A推荐不足10.0%；后者Ⅰ-A推荐约占总体45.0%，而Ⅰ-C推荐比例较低（7.5%）。

2.2.2不同主题指南推荐分类和证据水平的比较

除其他类型指南外，与其他疾病指南相比，冠心病指南中A级证据支持的推荐比例较高（29.5%），Ⅰ-A和Ⅲ-A推荐比例也位居榜首（25.6%）；高血压指南次之，A级证据推荐约25.0%，且多为Ⅰ类和Ⅲ类推荐（22.5%）。心肌病、瓣膜病和心力衰竭指南中A级证据推荐比例较低，分别为2.4%、11.1%和17.1%；而C级证据推荐均高达一半以上，其中心力衰竭指南中Ⅰ-C和Ⅲ-C推荐占比最高（31.6%），心肌病次之（24.7%），瓣膜病指南中多为Ⅱ-C推荐（图2）。其他类型指南中A级证据推荐比例接近40.0%，且基本是Ⅰ类和Ⅲ类推荐。

2.2.3指南中推荐的支持证据来源情况分析

18篇指南中有4篇指南未在推荐后直接明确标注相应的参考文献，剩下14篇指南为部分或全部直接标注参考文献，一共标注有1 132篇参考文献，平均每条推荐约标注0.85篇；其中来自中国的研究有180篇（15.9%），超过五分之一（40篇）为中国其他指南或共识，中国RCT研究仅有62篇（5.5%），平均每条推荐仅约标注0.14篇中国研究、0.05篇中国RCT研究。从单个指南角度分析，推荐意见的证据中来自中国RCT研究的参考文献中位数仅为1.00（四分位数间距：0.25～3.00），百分比中位数为3.4%（四分位数间距：0.2%～5.8%），《高血压合理用药指南（第2版）》中推荐意见的中国RCT研究证据最多，为38篇（10.7%），而《中国肥厚型心肌病管理指南2017》中推荐意见无来自中国任何类型研究的证据支持（表3）。从指南主题角度分析，除其他类型指南外，高血压指南中推荐意见的中国RCT证据比例最高（9.3%），标注的中国RCT研究数与推荐数的比值也最高，为0.18；而瓣膜心脏病指南中推荐意见没有中国RCT证据的支持。

表1 中国心血管领域最新指南的推荐分类和证据水平基本分布情况（2010～2020年）

表3 中国心血管领域最新指南中证据来源情况

3 讨论

本研究对我国近10年由相关学会或机构制定的主要心血管指南（最新版）的推荐分类、证据水平及来源进行分析，发现无明确推荐分类和证据水平信息，或分类判定规则不明确的仍占较大比例；而在使用国际通用判定规则的指南中，Ⅰ或Ⅲ类推荐的比例与最高级别A级证据的比例相差悬殊，且Ⅰ-C/Ⅲ-C推荐略多于Ⅰ-A/Ⅲ-A推荐，基于专家共识或小规模研究等的最低级别C级证据仍是最常见的证据来源，提示当前指南推荐意见证据的不确定性较高，需开展高质量研究来填补相应的证据空白。此外，指南中推荐的证据引用或标注不够规范，参考文献标注与推荐的比值低于1，且源自我国RCT研究的证据比例较低，提示未来需进一步加大基于我国人群开展高质量心血管研究的投入。

我国心血管指南A级证据比例（22.7%）较欧美心血管指南高（ACC/AHA指南约9.0%A级证据，ESC指南约14.3%A级证据[1-2]），但证据来源中中国RCT研究的比例并不高，提示指南制定过程中对证据级别的评估缺乏可靠性。本研究纳入的18篇指南中，仅有1篇有较为详细的指南制定流程，报告了文献检索数据库及文献筛选的纳入标准，2篇简要描述了指南制定流程并提及文献检索，其他指南均未报告指南制定流程及证据检索；所有指南均未报告完整详细的检索策略，证据检索报告不规范，检索结果的可靠性存疑。一定程度反映了我国心血管指南的制定不够科学和规范，方法学质量较差，在关键环节的实施和报告上需进一步改善，这也是目前我国临床实践指南制定面临的挑战[22]。

尽管单个指南或不同主题指南中推荐的证据水平存在较大的变异，但总体来看C级证据仍占“主导”地位（44.0%），约为A级证据的两倍，与高达60.0%以上的Ⅰ/Ⅲ类推荐相比体现了“推荐-证据”间的不平衡性，该结果与既往研究中关于AHA/ACC临床实践指南的推荐分类和证据水平的分析结果类似[23]。在所有主题指南中，瓣膜病和心肌病指南该情况最为明显，分别仅有1条和6条推荐对应A级证据，而C级证据支持的推荐比例高达77.8%和64.5%；与既往报告的AHA/ACC制定的瓣膜病指南中A级证据较少的结果类似，提示在这两种疾病领域内，急需开展高质量的临床研究。

我国制定的临床实践指南目的是为了提高我国医务工作人员的临床实践操作，改善患者预后，其适用的患者目标群体主要为中国人群，但分析发现现有指南的推荐证据中来自我国的研究比例较低，而且其中约20.0%为我国既往或其他指南或共识；我国RCT研究仅占5.5%；有的指南中甚至没有中国研究的证据。分析其原因，由中国研究者发起或开展的大规模、高质量临床研究或荟萃分析数量仍相对较少，尽管我们在制定或更新指南时会参考国外相关权威学会或机构（如AHA/ACC和ESC等）制定的指南，从而引用大量国外研究的结果，但也侧面反映国际指南中较少的推荐证据源自于中国研究。《高血压合理用药指南》中来自我国研究的证据相对较多，但多发表在中文期刊上，其国际影响力因此受限；《中国健康生活方式预防心血管代谢疾病指南》中我国研究证据比例较高，但其中RCT研究数量为0，且一半为荟萃分析及中国指南或共识。因此，增加开展基于中国人群的高质量原始临床研究是未来心血管领域研究的重心。此外，部分指南文件中推荐意见没有明确标注其证据出处（即参考文献），证据来源不够明晰，未来应尽可能在各个疾病主题指南制定方法学上进行统一和完善，提高指南撰写的规范性。

我们的研究显示我国心血管主要指南中强推荐分类与高证据水平“不平衡”的现状，且缺少来自中国研究尤其是RCT研究的证据，提示未来在中国人群中开展高质量心血管临床研究的必要性；根据不同疾病主题指南中推荐分级与证据水平的分布，有重点地增加在证据空白较多疾病领域的研究投入。

本研究分析中国心血管领域主要指南推荐意见的证据水平情况，同时了解了指南证据中源自我国研究的比例，为未来我国心血管研究者有针对性地开展研究提供了参考。该研究也存在一些不足。第一，我们目前只选取了主要心血管疾病的相关指南，并未对该领域的所有指南进行一个系统检索，但这将是我们接下来的研究内容，全面综合了解中国心血管领域指南推荐的证据水平情况；第二，Ⅱ类推荐根据证据是否倾向于有用或有效还可进一步细分为Ⅱa和Ⅱb类，本研究统一合并为Ⅱ类，未进一步细化分析，可能会损失部分信息。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突