柴葛解肌汤对唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松症急性期发热反应的影响

王利昕，藏登

（1.乌鲁木齐市中医医院软伤科 ，新疆 乌鲁木齐；2.新疆维吾尔自治区中医医院内分泌科，新疆 乌鲁木齐）

0 引言

骨质疏松症（osteoporosis , OP）是一种以骨量减少，骨强度下降，导致骨脆性增加，易于发生骨折以及疼痛、骨骼变形、出现合并症为特征的骨骼系统疾病[1]。绝经后骨质疏松症（Postmenopausal Osteoporosis,PMO）属于原发性骨质疏松症，由于女性绝经前后雌激素明显下降、缺乏导致骨量减少及骨组织结构变化，使骨微结构破坏，骨折风险增加，往往引起骨折、关节变形、腰背或周身疼痛等严重地影响人的身体健康和生活质量的疾病。绝经后妇女发生OP的患病率为男性的4 倍[2]。

唑来膦酸是治疗女性绝经后骨质疏松症的主要用药之一。该药物治疗绝经后骨质疏松有较好的安全性和耐受性，但同时会发生许多不良反应[3-5]。其中，最为常见的是急性期不良反应 (acute phase response，APR)。APR通常指唑来膦酸治疗后3天内发生的，以发热、肌肉关节疼痛、鼻塞流涕、咽痒、头身疼痛，以及恶心、呕吐等局部或全身症状[6-7]为主要表现的不良反应。其中，发热、肌肉关节疼痛为最常见，其余常见的症状包括：恶寒发热、无汗或少汗、鼻塞流涕、咽痒或痛、头身疼痛等流感样症状[7-8]。研究指出: 这些急性期不良反应表现以轻度到中度为主，常发生于静脉输注后 1-3 日内，3日左右缓解，极少量患者症状可维持7至14天，目前未发现严重并发症发生。有研究表明[9-11]通过预防性口服解热镇痛类药物(主要以非甾体抗炎药为主)，如塞来昔布或布洛芬可以有效的预防不良反应。但根据临床观察及查询文献报道可知：非甾体抗炎药可导致胃肠道、肝脏、肾脏、神经系统、泌尿系统、血液系统、心血管系统不良反应及其他不良反应[12-14]，存在累计多脏器及系统功能损伤的风险。

部分学者试探性使用中药口服以预防及缓解唑来膦酸上述副反应，发现偶有减少发热持续时间、缓解肌肉关节疼痛的作用。故本人以此为临床问题，结合前期临床经验，通过记录绝经后骨质疏松症的患者，使用唑来膦酸治疗时是否口服柴葛解肌汤，产生急性期不良反应的差异性指标，探讨干预性中药口服对唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松症急性期不良反应预防及缓解作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入新疆医科大学附属第四临床医学院骨一科2018年1月至2018年12月就诊并住院治疗的绝经后骨质疏松患者总共66例，中医辨证均为气滞血瘀。随机分为干预组及对照组，采用随机数字表法进行随机分组，按照1∶1比例均分于两组中，每组33例。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准

诊断标准基于世界卫生组织(WHO) 骨质疏松症标准。骨密度是每单位体积（体积密度） 或单位面积（面积密度）的骨量的量度。目前，国际学术界公认的骨密度检查方法是通过双能X线骨密度仪测定的，其测量值被用作骨质疏松症诊断的金标准。成人骨密度测定值与同一性别、同一种族正常骨峰值相比，少于1个标准差时，提示正常；降低1至2. 5个标准差时，提示骨量低（骨量减少）；当减少程度等于或大于2.5个标准差时，提示骨质疏松症；而当骨密度降低的程度，达到骨质疏松症的诊断标准，同时出现一个或多个骨折时，则提示为严重骨质疏松症。骨密度通常表示为T-Score （T值），T 值 =（测定值 - 骨峰值）/正常成人骨密度标准差[1]。（见表1）

表1 基于骨密度测定的骨质疏松症的诊断标准

测量原理：双能X线吸收测定法（DEXA）：接收装置通过接收由X射线管球发射的穿透身体的低能和高能光子峰，将该信号输送至配套的计算机进行数据分析处理，得出相应的骨矿物质含量。该仪器可以高精度测量身体任何部位的骨量。

1.2.2 纳入标准

（1）符合WHO骨质疏松诊断标准；

（2）自然绝经女性；

（3）病例资料记录详细完整；

（4）知情同意，志愿受试；

（5）中医辨证均为气滞血瘀证。

1.2.3 排除标准

（1）过敏体质；或已知对本药成分过敏者；

（2）有心、肝、肺、肾等全身性严重疾病病史；

（3）使用可能在6个月内影响骨代谢的降钙素或性激素等药物；

（4）静点唑来膦酸前已有发热、感冒或肌肉关节酸痛者；

（5）同时参加其他类药物试验的患者。

1.2.4 剔除标准

（1）在试验期间，出现过敏反应，应根据医生的判断排除本试验；

（2）在试验期间，患者病情恶化，或出现多系统、多器官损害，剔除试验；

（3）在试验期间，患者依从性差，剔除试验；

（4）在试验期间，患者拒绝继续进行试验，并向研究者提出要退出试验的患者，剔除试验；

（5）在试验期间，如果患者未完成规定的治疗过程，则剔除试验；

（6）在试验期间，由于各种原因失访者，则剔除试验。

1.3 实验方法

试验分组与治疗：受试者签定知情同意书后，选择随机分组法，随机生成随机数字表，将受试者分为干预组、对照组。干预组：当受试者静点唑来膦酸后1小时及次日早晚餐后口服柴葛解肌汤，若出现发热体温≥38.5摄氏度，及时对症治疗（吲哚美辛 0.1克，肛门纳入，每日2 次）。口服中药组成：柴胡 6g，干葛 9g，甘草 3g，黄芩 6g，羌活 3g，白芷 3g，芍药6g，桔梗 3g。服药方法：煎药取汁400mL，加生姜3片，大枣2枚，石膏12克，分2份，每次口服200mL。

对照组：当受试者静点唑来膦酸后，无其余药物给予，若出现发热体温≥38.5摄氏度，及时对症治疗（吲哚美辛 0.1克，肛门纳入，每日2 次）。

在治疗（住院）期间，连续监测患者的体温变化情况和相关的急性期反应症状，并详细记录治疗期间发生的不良反应。

备注：唑来膦酸给药方式：成人每次4mg，用100mL 0.9%氯化钠注射液稀释，静脉滴注，输液时间不少于15min。

1.4 检测指标

1.4.1 一般记录项目

受试者姓名，住院号或门诊号，试验开始日期。

1.4.2 观察指标及时点

1.4.2.1 一般情况

（1）性别；

（2）年龄；

（3）骨密度检测数值；

（4）心率、血压；

（5）血常规、肝肾功指标。

1.4.2.2 主要结局指标

（1）发热率；

（2）肌肉、关节疼痛情况：应用疼痛 VAS 评分评价疼痛情况。（VAS，即视觉模拟评分法(Visual Analogue Scale/Score，简称VAS)：该法比较灵敏，有可比性。在纸上面划一条10厘米的水平线，每1cm，标注相应0-10数字，横线的一端为0：表示无痛；3分以下：有轻微疼痛，能忍受；4分-6分：患者疼痛并影响睡眠，尚能忍受；7分-10分：患者自觉渐强烈的疼痛，疼痛无法忍受，影响食欲和睡眠[15]（见图1）。

图1 VAS评分表

提示：图中痛尺长为10cm，分别代表各疼痛程度的疼痛分值，分值是以患者自己所感受的疼痛表现，选择水平线上的疼痛分值，作标记，以提示该患者疼痛的强度以及心理感受的程度。

1.4.2.3 次要结局指标

感冒中医证候评分：恶寒发热、无汗或少汗、鼻塞、咽部发痒或疼痛、头部和身体疼痛，共5种症状，每种症状按轻重各级积0-2分，共10分，见附图1。

1.4.2.4 安全性指标

全血细胞分析，电解质，肝功，肾功。

1.5 统计方法

1.5.1 样本含量

本研究依据主要中医症状积分法，研究所需的样本含量计算方式采用两样本均数比较公式计算 ，公式如下：

根据柴葛解肌汤治疗唑来膦酸治疗老年骨质疏松后的文献查阅及临床观察研究结果，运用主要中间指标，课题采用PEMS3.0 for windows软件，α=0.05，则Z0.05/2=1.96；β=0.20，则Z0.20=0.842。其中合并标准差σ、δ经文献查阅分别为：σ=0.38，δ=0.32。样本量估算结果为每组30例，干预组及对照组共60例。再结合预期脱落率10%，共6例，本课题总样本量估算为66例，以1:1分为两组，则N=66，两组各33例。

1.5.2 随机方法

依据上述纳入标准、排除标准等标准筛查后的所有患者符合条件的患者，依据患者入院顺序编号为1，2，3…66。再运用SPSS 22.0软件，产生随机序列号，对应分配。将66例受试者随机分为干预组与对照组，两组均为33例。

1.5.3 实验数据统计

依据课题研究结果，运用SPSS 22.0统计软件，对本课题的所有计量资料先进行正态检验，若资料符合正态分布，采用独立样本t检验；若不符合正态性的计量资料，则采用Wilcoxon秩和检验进行统计。

2 结果

2.1 一般情况

本研究依据纳入标准、排除标准，总纳入66例患者，均合格入组。合格入组患者均为新疆医科大学第四临床医学院骨一科2018年1月至2018年12月就诊的共66例住院部就诊的绝经后骨质疏松患者。本课题采用随机数字表法，以1：1比例分为干预组和对照组，每组33例。脱落11例，最终统计量为55例。其中对照组28例，年 龄 45～70岁，(60.11±6.07)岁；心 率 (72.61±11.19)次 /分；血 压：收 缩 压（124.29±17.80）mmHg，舒 张压（73.00±8.77）mmHg；WBC（5.80±1.40）（10～9/L)；RBC（5.80±1.40）（10～9/L)；血小板（240.96±60.51）（10～9/L)；ALT（18.84±8.58）（U/L）；AST（22.76±7.29）（U/L）；尿素（5.01±1.07）（mmol/L）；肌酐（63.04±8.37）（umol/L）；血钾（3.91±0.32）（mmol/L）；干预组总 27例，年龄 50～70岁，(60.96±5.89)岁；心率 (76.00±11.38)次/分；血压：收缩 压（127.81±12.20）mmHg，舒 张 压（76.1±7.92）mmHg；WBC（5.69±2.02）（10～9/L)；RBC（4.34±0.36）（10～9/L)；血小板（221.52±65.17）（10～9/L)；ALT（19.14±8.6）（U/L）；AST（21.47±4.97）（U/L）；尿 素（5.39±1.41）（mmol/L）；肌酐（70.98±19.43）（umol/L）；血钾（3.80±0.61）（mmol/L）；两组间差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表2。

表2 两组一般情况比较（ ）

表2 两组一般情况比较（ ）

注：两组一般情况比较，P值均大于等于0.05，无明显统计学意义。

项目 对照组（28） 干预组（27） t P年龄（岁） 60.11±6.07 60.96±5.89 -0.51 0.60心率（次/分） 72.61±11.19 76.00±11.38 -1.11 0.27收缩压（mmHg） 124.29±17.80 127.81±12.20 -0.86 0.40舒张压（mmHg） 73.00±8.77 76.1±7.92 -1.36 0.18 WBC（10～9/L) 5.80±1.40 5.69±2.02 0.23 0.82 RBC（10～9/L) 4.46±0.46 4.34±0.36 0.60 0.55血小板（10～9/L） 240.96±60.51 221.52±65.17 1.14 0.26 ALT（U/L） 18.84±8.58 19.14±8.6 -0.13 0.90 AST（U/L） 22.76±7.29 21.47±4.97 0.76 0.45尿素（mmol/L） 5.01±1.07 5.39±1.41 -1.14 0.26肌酐（umol/L） 63.04±8.37 70.98±19.43 -1.98 0.05血钾（mmol/L） 3.91±0.32 3.80±0.61 0.84 0.60

2.2 主要结局指标

发热率为本课题的主要结局指标，两组比较结果如表3所示：

发热情况：对照组未发热数17例，发热数11例；干预组未发热数20例，发热数7例；经卡方检验，卡方值1.114，P值0.291，两组无明显统计学意义。

表3 两组发热情况比较

2.3 次要结局指标

表4 两组中医证候分数

3 讨论

“骨痹”“骨痿”“骨枯”等范畴即是原发性骨质疏松症在中医学认识中的归属，其主要病因病机可以概括为肾精亏虚、骨失濡养，同时与肝、脾等脏腑功能密切相关而致的累积全身骨骼的衰老性退行性疾病。虽然病性虚实各表，然总归于肾精匮乏而致，骨失滋养而为。同时，由于该病累积多个脏器系统，但概括起来可以认为，凡是能够导致或设计肾阳虚弱、血瘀气滞、肾虚血瘀、脾肾阳虚、肝肾阴虚以及等，则均可导致该病的发生与发展。故中医学认识中将该病分为六个常见证型:即肾阳虚证、气滞血瘀证、脾肾亏虚证、脾胃阳虚证、肾虚血瘀证及肝肾亏虚证。本研究纳入病人均为气滞血瘀型。

药物性发热属于中医学范畴中的外感发热。病因病机为：六淫之邪或温热疫毒之气入侵，正不能御外，导致营卫失和，脏腑阴阳失调。体温呈现病理性升高，伴有恶寒、面赤、烦躁、脉数等为主要临床表现的一类外感病证。

辛凉解肌，兼清里热的经典方剂柴葛解肌汤由明代医家陶华撰著的《伤寒六书》所收。此方柴胡 6g，干葛 9g，甘草3g，黄芩 6g，羌活 3g，白芷 3g，芍药 6g，桔梗 3g。服药方法：煎药取汁400mL，加生姜3片，大枣2枚，石膏12g，分2份，每次口服200mL。方中柴胡、葛根为君药，柴胡味辛、苦，性微寒，善于和解表里，解郁疏肝、托举阳气。《神农本草经》记载：“主心腹肠胃结气，饮食积聚，寒热邪气，推陈致新。”葛根味甘、辛，性凉。善于解肌退热，升阳透疹，生津止渴。《神农本草经》云：“主消渴，身大热，呕吐，诸痹，起阴气，解诸毒。”因此，二药合用具有解肌退热、条达气机，透热解郁，清热解毒止痛之功。方中羌活、白芷、黄芩、石膏合为臣药，羌活，味辛性温，长于解表散寒，祛风胜湿，止痛，白芷， 味辛性温，长于解表散寒，祛风止痛，燥湿止带，消肿排脓，故二药合用能行能散，祛风胜湿、止痛，消肿排脓； 黄芩，味苦性寒，功善清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎。石膏，味甘辛性寒，功用泻火清热，除烦生津止渴。故二药合用清泻郁热，除烦解毒。同时关于石膏性寒问题，究竟是“大寒”还是“微寒”的问题，人体是否可以接受，历代医家均存有较多争议，《神农本草经》中的论述较为贴切：“石膏，味辛、微寒，主中风寒热，心下逆气，惊喘，口干舌焦，不能息产乳，金疮。”桔梗、白芍、大枣、生姜是为佐药，桔梗，味苦辛性平，功善宣肺、祛痰，利咽、排脓，《珍珠囊药性赋》言其：“一为诸药之周楫，一为肺部之引经”，可知桔梗即能解表宣肺，又能如船楫般载诸药直达病所在之处。白芍配大枣取养血敛阴之意，即可防疏散太盛，又可治伤阴之过。甘草调和诸药为使药。其配伍特点为：温清并用，侧重于辛凉清热；表里兼治，侧重于透热散邪。赵欣、黄飞、郑芳丽等多位学者[16-18]通过积极思考及临床应用后证明，本方具有解肌清热，行气开郁，解毒止痛、消肿排脓、祛风胜湿、除烦止渴等功效，不仅除了可以广泛应用外感风寒，郁里化热等外感表证外，还可应用于男科、妇科、皮肤科等复杂病症。同时，在“发皇古意，融汇新知”的基础上，在“方证相应”，“异病同治”理论的指导下，为柴葛解肌汤在缓解药物性发热症状具有较好理论基础和临床疗效。

本研究提示：柴葛解肌汤，以表里双解为法治，不必限于三阳合病，当唑来膦酸静点治疗绝经后骨质疏松症患者产生急性期不良反应时，亦可运用。经典古方的运用，在于变通，本研究运用柴葛解肌汤干预治疗唑来膦酸静点治疗绝经后骨质疏松症患者产生急性期不良反应，既不失古人立方之本意，又不拘泥于此方，机圆法活，通常达变。《伤寒论》仲景云：“但见一证便是不必悉俱”就是这个道理。

经上述研究结果的分析，提示柴葛解肌汤预防性口服干预对唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松症急性期不良反应，有显著的预防及缓解作用。