加味防己黄芪汤联合西医治疗高血压早期肾损害的临床研究

周倩倩，郭明娃

（1.东营市第二人民医院中西医结合科，东营 257335；2.东营市第二人民医院综合内科，东营 257335）

原发性高血压是一种临床常见的慢性心血管综合征，大多在测量血压时偶然间被发现，具有发病隐匿、进展缓慢的特点，但随着病情的进展会导致肾脏小动脉硬化，管壁增厚，导致肾实质缺血、肾单位萎缩等[1]。肾损害进一步加剧血压的波动，导致治疗难度加大[2]。目前，临床治疗高血压早期肾损害主要采用在血压（应用硝苯地平等）和饮食控制的基础上给予血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（如氯沙坦钾片、缬沙坦等）和血管紧张素转化酶抑制剂类药物（如卡托普利、西拉普利等），然而由于高血压肾损害的发病机制较为复杂，对部分患者的疗效并不理想[3]。中医认为，高血压早期肾损害为本虚标实之证，本虚为脾肾气虚，标实为血瘀、湿浊瘀滞肾络，故治疗应以祛瘀化湿、益气固表为宜[4]。加味防己黄芪汤的基础方出自张仲景的《金匮要略》，方中含有黄芪、粉防己、茯苓、白术、西洋参、丹参、山茱萸、青皮、枳实、砂仁、甘草等多味中药，具有燥湿利水、健脾益气、行气散瘀、祛瘀化湿的作用[5]。本研究探讨加味防己黄芪汤联合西医治疗高血压早期肾损害的临床疗效及安全性，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为符合纳入标准的东营市第二人民医院100例高血压早期肾损害患者，纳入时间为2017年1月—2019年1月。病例纳入标准：1）西医诊断标准符合《中国高血压防治指南》中相关规定：收缩压（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa，下同）和（或）舒张压（DBP）≥90 mmHg，尿 N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、β2微球蛋白（β2-MG）及血胱抑素C（CysC）3种指标之一升高或尿微量白蛋白（UmALB）与肌酐（Cr）比值（UACR），男性值≥2.5 mg/mmol，女性值≥3.1 mg/mmol[6]。2）中医诊断标准符合《中药新药临床研究指导原则》中相关规定[7]，且辨证分型为气虚湿阻证。3）年龄≥18岁。4）知情同意的患者。病例排除标准：1）继发性高血压患者。2）极高危高血压患者。3）伴有自身免疫性疾病、糖尿病肾病、原发性肾脏疾病等患者。4）伴有血液、呼吸、消化、脑血管等疾病患者。5）认知功能障碍患者。6）妊娠或哺乳期妇女。7）无法坚持完成试验的患者。本研究经本院伦理会批准实施。采用随机数字表法，随机将病例分为对照组和观察组，各50例。其中观察组男30例，女20例；年龄50～68岁，平均（57.85±5.36）岁；高血压病程 5～9年，平均（7.05±1.96）年；血压分级：Ⅰ级 14例，Ⅱ级20例，Ⅲ级16例。对照组男28例，女22例；年龄52～70岁，平均（58.11±5.64）岁；高血压病程 4～9年，平均（6.97±2.11）年；血压分级：Ⅰ级 16例，Ⅱ级19例，Ⅲ级15例。两组一般临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

1.2 治疗方法 两组均给予常规护理，包括低脂低盐饮食、限制能量摄入、禁烟禁酒、适当运动等。对照组给予常规西药治疗，具体为：硝苯地平缓释片（购自广东环球制药有限公司，规格10 mg/片，生产批号 20161105），口服，每次 30 mg，每日 1 次；氯沙坦钾片（购自扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司，规格 50 mg/片，生产批号 20160817），口服，每次50 mg，每日1次。观察组在对照组治疗的基础上给予加味防己黄芪汤治疗，方中含有黄芪30 g，粉防己15 g，茯苓 20 g，白术 15 g，西洋参 15 g，丹参 15 g，山茱萸 10 g，青皮 10 g，枳实 10 g，砂仁 6 g，甘草5 g，头胀肢沉、全身困倦者加陈皮10 g，泽泻10 g，法半夏10 g，膝软腰酸者加桑寄生20 g，杜仲10 g，夜尿频、肢冷者加肉桂10 g，金樱子10 g，芡实10 g，加水煎至300 mL，分早晚两次温服，每日1剂。两组均给予治疗3个月。

1.3 临床疗效 参照《中药新药临床研究指导原则》[7]来制定气虚湿阻证的评分标准，主症有头痛、眩晕、胸闷脘痞、神疲乏力，次症有膝软、腰酸、恶心呕吐、少气懒言、食少纳呆、自汗易感昌、头胀肢沉、全身困倦、夜尿频、脉沉细缓、舌苔白腻，主症由无、轻、中、重评分为 0、2、4、6 分，次症由无、轻、中、重评分为0、1、2、3分，计算主症和次症总评分即为中医症状评分。

临床疗效主要分为3个等级，具体为：1）显效：临床症状明显减轻，中医症状评分减少≥70%。2）有效：临床症状有所减轻，30%≤中医症状评分减少＜70%。3）无效：临床症状无改善甚至加重，中医症状评分减少＜30%。总有效率=显效和有效例数之和/总例数×100%。

1.4 检测指标 1）比较两组治疗前后的中医症状评分。2）记录并比较两组治疗前后的动态血压，包括24 h收缩压标准差（24 h SSD）、24 h舒张压标准差（24 h DSD）、24 h平均收缩压（24 h SBP）及 24 h平均舒张压（24 h DBP），检测采用德国 MOBIL GRAPH 24 hABP-CONTROL 24 h动态血压监测仪。3）采集两组患者治疗前后清晨空腹状态下的尿液和静脉血，检测并比较两组治疗前后的UmALB、β2-MG、NAG及 CysC水平，检测均采用日本Olympus公司的全自动生化分析仪。4）检测并比较两组治疗前后的血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、转化生长因子-β1（TGF-β1）及纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）水平，检测均采用购自上海恒远生物科技有限公司的双抗夹心酶联免疫吸附法（ELISA）试剂盒。

1.5 安全性评价 观察治疗期间所有纳入病例不良反应发生情况。

1.6 数据处理 使用软件SPSS 23.0进行分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组内前后比较采用配对t检验。组间比较采用独立样本t检验。计数资料以率（%）表示，组间比较采用 χ2检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组的临床总有效率为90.00%（45/50），明显高于对照组的 70%（35/50），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。

表1 两组临床疗效比较Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups 例（%）

2.2 两组治疗前后中医症状评分、动态血压水平比较 两组治疗后中医证候评分、24 h SSD、24 h DSD、24 h SBP及24 h DBP均明显低于治疗前（P＜0.05），同时观察组治疗后上述指标明显低于对照组（P＜0.05）。见表 2。

2.3 两组治疗前后UmALB、β2-MG、NAG及 CysC水平比较 两组治疗后的UmALB、β2-MG、NAG及CysC水平均明显低于治疗前（P＜0.05），同时观察组治疗后的UmALB、β2-MG、NAG及CysC水平均明显低于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后血清 TNF-α、IL-1β、TGF-β1及PAI-1水平比较 两组治疗后的血清TNF-α、IL-1β、TGF-β1及PAI-1水平均明显低于治疗前（P<0.05），同时观察组治疗后的血清 TNF-α、IL-1β、TGF-β1及 PAI-1水平均明显低于对照组（P＜0.05）。见表4。

2.5 安全性评价 两组治疗期间均无严重的不良反应发生，对照组有1例患者有轻微头晕，观察组有1例患者轻微头晕、1例患者恶心，两组不良反应发生率比较，差异无统计意义（P＞0.05），均给予相应的对症治疗后得到缓解，不影响治疗。

3 讨论

目前，高血压肾损害的发病机制尚不明确，研究认为与高血压、免疫炎症、代谢综合征、肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活等因素有关[8]。临床治疗高血压早期肾损害多针对这些风险因素，再减少尿蛋白的排泄量，保护肾脏，减少心脑血管的发生率，然而治疗缺乏专一性、针对性，对部分患者的疗效不佳[9]。中医认为，高血压早期肾损害的始动因素是气虚，高血压患者因病程日久，由阳气亢盛转为肾气亏虚，从而难以固摄精微，瘀血、湿浊导致肾络阻滞，肾失封藏，故治疗应以固表益气、祛瘀化湿为宜[10]。加味防己黄芪汤中的君药为黄芪，有消水利肿、固表益气、升阳养血之功效；粉防己、茯苓、白术为臣药，粉防己有利湿行水之功效，茯苓有健脾渗湿之功效，白术有燥湿利水、健脾益气之功效；西洋参、丹参、山茱萸、砂仁为佐药，西洋参养阴生津、补气益气，丹参活血化瘀、通络化湿，山茱萸收涩固脱、补益肝肾，青皮具有疏肝理气、消积化滞之功效，枳实具有行气散瘀、消积化痰之功效，砂仁温脾化湿；甘草为使药，有健脾和中、调和诸药之功效，诸药合用，共同发挥生津滋阴、固表益气、行气散瘀、祛瘀化湿的作用[11]，正好契合高血压早期肾损害的病机特点。本研究经加味防己黄芪汤联合西医治疗患者临床总有效率更高，治疗后中医症状评分明显更低，说明加味防己黄芪汤有助于患者临床症状的改善。

表2 两组治疗前后中医症状评分、动态血压水平比较（±s）Tab.2 Comparison of TCM syndrome score and ambulatory blood pressure before and after treatment between two groups（±s）

表2 两组治疗前后中医症状评分、动态血压水平比较（±s）Tab.2 Comparison of TCM syndrome score and ambulatory blood pressure before and after treatment between two groups（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

组别对照组例数5 0观察组5 0时间节点 中医症状评分（分） 2 4 h S S D（m m H g） 2 4 h D S D（m m H g） 2 4 h S B P（m m H g） 2 4 h D B P（m m H g）治疗前 2 1.3 0±3.4 4 1 6.5 5±3.1 4 1 1.2 2±2.1 4 1 5 8.3 6±8.4 5 9 7.4 1±5.5 5治疗后 1 5.1 9±2.8 2* 1 3.2 7±2.6 1* 9.1 0±1.8 5* 1 3 9.4 4±5.5 4* 9 0.0 5±4.1 1*治疗前 2 1.5 1±3.1 7 1 6.4 2±3.8 0 1 1.1 8±2.3 5 1 5 7.7 1±7.7 3 9 7.2 8±4.9 6治疗后 8.7 5±2.3 0*# 1 0.4 8±2.0 5*# 7.7 9±1.4 0*# 1 2 8.2 1±4.4 7*# 8 3.3 5±3.0 5*#

表3 两组治疗前后UmALB、β2-MG、NAG及CysC水平比较（±s）Tab.3 Comparison of UmALB，β2-MG，NAG and CysC levels before and after treatment between two groups（±s）

表3 两组治疗前后UmALB、β2-MG、NAG及CysC水平比较（±s）Tab.3 Comparison of UmALB，β2-MG，NAG and CysC levels before and after treatment between two groups（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

组别对照组例数5 0观察组5 0时间节点 U m A L B（m g/L） β 2-M G（m g/L） N A G（U/L） C y s C（m g/L）治疗前 3 3.1 5±5.5 1 4.5 9±0.7 8 2 3.5 8±4.6 1 2.7 9±0.6 1治疗后 2 6.8 8±4.1 2* 3.7 0±0.6 0* 1 2.3 9±3.1 7* 1.6 9±0.5 4*治疗前 3 3.0 8±4.7 9 4.5 5±0.8 2 2 3.5 2±4.4 0 2.7 7±0.6 7治疗后 2 1.2 7±3.6 5*# 2.9 2±0.5 4*# 8.6 2±2.2 5*# 1.2 0±0.3 1*#

表4 两组治疗前后血清TNF-α、IL-1β、TGF-β1及PAI-1水平比较（±s）Tab.4 Comparison of serum TNF-α、IL-1β、TGF-β1 and PAI-1 levels before and after treatment between two groups（±s）

表4 两组治疗前后血清TNF-α、IL-1β、TGF-β1及PAI-1水平比较（±s）Tab.4 Comparison of serum TNF-α、IL-1β、TGF-β1 and PAI-1 levels before and after treatment between two groups（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

组别对照组例数5 0观察组5 0时间节点 T N F-α（n g/L） I L-1 β（n g/L） T G F-β 1（μ g/L） P A I-1（μ g/L）治疗前 3 1.1 4±4.5 6 1 5.5 8±2.3 0 1 9.1 0±2.2 1 4 2.2 5±6.4 5治疗后 2 5.5 6±3.8 0* 1 1.7 9±1.8 5* 1 4.3 5±1.9 5* 3 3.3 4±4.5 1*治疗前 3 1.0 8±4.1 3 1 5.4 6±2.1 9 1 9.0 5±2.1 4 4 2.1 9±6.3 0治疗后 1 8.8 7±2.6 9*# 8.4 9±1.2 0*# 1 1.6 9±1.3 0*# 2 7.2 0±3.9 6*#

研究表明，血压的异常波动和昼夜节律是影响肾损害的重要危险因素，有效控制血压水平来降低肾小球的高灌注，是防治和减轻高血压早期肾损害的关键[12]。现代药理学研究表明，防己黄芪汤能够改善微血管循环、调节脂质代谢和血管内皮功能，通过多途径、多靶点来发挥降低血压的作用[4]。本研究中观察组治疗后的 24 h SSD、24 h DSD、24 h SBP、24 h DBP水平更低，说明在西医治疗基础上加用加味防己黄芪汤能够提高血压控制效果。

研究表明，肾损害在早期并无尿常规、血尿素氮、血肌酐等指标的异常，早期肾损害会引起肾小球滤过膜损伤，近曲肾小管重吸收发生障碍，肾小管功能受损，引起 UmALB、β2-MG、NAG、CysC 等肾功能指标异常，这些指标多用于早期肾损害程度的判断[13-14]。炎症因子、趋化因子、致炎细胞等因子相互作用能够导致炎症性损伤，这是导致高血压早期肾损害的重要机制。TNF-α、IL-1β、TGF-β1 及PAI-1等炎症因子高表达导致炎症性损伤，促进高血压早期肾损害的发生发展。本研究结果显示，观察组治疗后的UmALB、β2-MG、NAG及CysC均明显低于对照组（P＜0.05）。观察组治疗后的血清TNF-α、IL-1β、TGF-β1及 PAI-1水平均明显低于对照组（P＜0.05）。提示加味防己黄芪汤联合西医治疗高血压早期肾损害，能够明显减轻肾损伤。另外本研究结果显示，两组治疗期间均无严重的不良反应发生。提示加味防己黄芪汤联合西医治疗高血压早期肾损害的不良反应轻，安全性较好。

综上所述，加味防己黄芪汤联合西医治疗高血压早期肾损害的临床疗效显著，能够明显控制血压水平，减轻肾损害，且安全性较好。