替诺福韦联合聚乙二醇干扰素α-2α 治疗耐恩替卡韦慢性乙型肝炎的疗效观察

段惠春 蒲华云 尹刚

甘肃宝石花医院，甘肃 兰州730060

慢性乙型肝炎是临床上最常见的一种传染性疾病，是由于患者感染了乙型肝炎病毒所引起，因其发病率高，并发症多，如不能及时有效的采取治疗，病情将会进一步进展，发展为肝硬化、急慢性肝功能衰竭，甚至会出现肝癌，危及患者生命。目前临床上对于该类患者的治疗，大多采用长期口服核苷类药物进行治疗。但随着核苷类新药的不断探索及更新，慢性乙型肝炎治疗药物的耐药性问题，很大程度上影响了药物的疗效。恩替卡韦是近年来中国慢性乙肝诊治指南中推荐的主要用药，其5 年耐药率为1.2%，随着治疗时间的延长，恩替卡韦治疗5 年的累计耐药发生率升至51%［1]。从而影响患者的治疗效果。基于此，本研究收集了对恩替卡韦耐药的慢性乙型肝炎患者58例，分别采用替诺福韦与替诺福韦联合聚乙二醇干扰素α-2α 两种不同方案进行治疗，对比分析两种治疗方法的临床疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016 年2月至2019 年2月我院门诊就诊及住院的对恩替卡韦耐药的慢性乙型肝炎患者58例，根据用药方法不同分为观察组和对照组，各29例。观察组男性16例，女性13例，年龄18～59岁，平均（33.5±5.2）岁，ALT（79.5±42.8）U/L，HBV-DNA（4.28±2.31）lgIU／mL，均为HBeAg 阳性患者，平均病程（10.6±2.8）年。对照组男性15例、女性14例，年龄19～58 岁，平均（34.1±5.9）岁，ALT（78.6 ±41.7）U/L，HBVDNA（4.35±2.58）lgIU／mL，均为HBeAg 阳性患者，平均病程（10.7±2.6）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合慢性乙型肝炎诊断标准，恩替卡韦耐药的慢性乙型肝炎患者的诊断参考2019 年中华医学会感染病学分会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准［2]；（2）患者接受恩替卡韦治疗至少24 周，抗病毒治疗应答不佳，通过基因测序进一步证实耐药变异株的存在；（3）签署知情同意书。排除标准［3]：（1）患者既往曾经接受过抗病毒治疗，如干扰素或者其他核苷类药物；（2）同时合并有其他病毒性肝炎、酒精性肝病、人类免疫缺陷病毒感染等；（3）在抗病毒治疗过程中患者出现随便停药和换药等依从性差的问题；（4）合并严重功能障碍患者如自身免疫性疾病、肝癌、肝硬化、心脑肝肾等重要器官受损者。

1.3 方法 对照组口服替诺福韦（天津葛兰素史克公司，规格：300mg），1 次/天，300mg/次。观察组在对照组的基础上联合聚乙二醇干扰素α-2α（上海罗氏制药有限公司生产，规格：180μg），1 次/周，皮下注射，180μg/次，两组患者连续治疗的疗程均为48 周。

1.4 观察指标 两组患者在抗病毒治疗的24 周、48周时检测ALT 复常率、HBV-DNA 阴转率、HBeAg 血清转换率及肝脏组织学变化。（1）肝功能检测：全自动生化分析仪测定ALT 水平。（2）HBV-DNA 定量检测：采用聚合酶链式反应（PCR）扩增仪测定HBV-DNA 含量，以＜100IU/mL 为阴性。（3）HBeAg 定量检测：采用化学发光微粒子免疫仪器测定HBeAg 含量。（4）肝脏穿刺组织学检查：在超声引导下用16G 活检针的穿刺枪进行快速肝脏穿刺组织学检查，病理检查的炎症和纤维化分期按照《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》［1]参照标准。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析，计数资料行χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

治疗24 周、48 周时观察组ALT 复常率、HBVDNA 阴转率、HBeAg 血清转换率、肝脏组织学改善均优于对照组（P＜0.05）；48 周两组ALT 复常率、HBVDNA 阴转率、HBeAg 血清转换率、肝脏组织学改善均优于24周（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗24 周/48 周各项指标比较［例（%）]

3 讨论

慢性乙型肝炎是感染乙型肝炎病毒引起的常见感染性疾病之一，如得不到及时有效治疗，病情进行性发展，会出现多种严重并发症，增加其病死率。据相关研究报道［4]，世界上由于慢性乙肝病毒感染导致的死亡患者，每年大概有100 万之多。其发生、发展与乙肝病毒的感染息息相关。目前，使用的抗病毒药物只能抑制病毒复制，不能从体内彻底清除病毒。因此抗病毒药物单用临床效果较差，容易出现复发，尤其对于病毒载量高的患者，更容易出现耐药的发生［5]。临床上随着核苷类药物应用的不断增加，乙肝病毒耐药及变异的问题也随之增加，这些问题很大程度的对药物的疗效产生了影响。

恩替卡韦是目前应用最广泛的抗病毒药物之一，由于临床应用的不断增多，恩替卡韦长期治疗的耐药率也在不断增加［1]。而替诺福韦是近几年来临床上使用的新型反转录酶抑制剂，能在一定程度上抑制恩替卡韦耐药的位点，通过竞争性的抑制DNA 链的延长，达到抗乙肝病毒作用［6]。Sang Hoon Ahn 等［7]通过临床观察替诺福韦联合聚乙二醇干扰素在治疗48 周时HBeAg 转换率、ALT、HBV-DNA 载量、肝脏组织学有不同程度的改善，能够同时发挥抗病毒及免疫调节作用。本研究显示，两组恩替卡韦耐药患者在用替诺福韦或替诺福韦联合聚乙二醇干扰素a-2a 治疗后均出现ALT 水平下降，HBV-DNA 转阴率提高，HBeAg 血清转换率增高，肝脏组织学得以改善，且观察组改善较对照组明显，提示替诺福韦与聚乙二醇干扰素a-2a 联合治疗对恩替卡韦耐药的慢性乙型肝炎患者能更有效抵抗乙肝病毒的复制。