经治疗结核病患者的长期病死率监测评价Meta分析

李宝辉，赵 光，李冬晖

世界卫生组织（WHO）发布的结核病（TB）流行状况显示，结核病是全世界十大死因之一，过去5年内也一直是最大的单一感染性病原体致死原因（超过艾滋病）。2018年全世界25%的人口存在潜伏性结核感染，有1000万人新患结核病，其中成年男性（15岁）占57%，成年女性占32%，儿童（＜15岁）占11%。全球病例6%分布在欧洲和美洲，87%分布于WHO公布的30个结核病高负担国家 （印度27%，中国9%）。结核病的病死率正以每年3%的速度下降，但2018年仍有145万人死于结核病［1］。WHO对结核病病死率的估计仅依据治疗开始前和治疗过程中的死亡数，死亡病例仅考查是否合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。这个病死率估计并不包含结核杆菌感染或者抗结核药物对结核患病人群的潜在危害，也没有揭示除HIV感染外的其他疾病与结核病的相互关系。因此对经治疗结核病患者的长期病死率估计、死因特征分析暂时是空白。

研究证实经治疗后，结核病患者机体出现持续的健康损害。一些研究集中于研究抗结核治疗和慢性肺部疾病、冠状动脉疾病、慢性感染以及持续性的神经功能缺陷之间的关系［2］。一些研究集中于一些慢性病对结核病群体病死率的影响，如：HIV感染、糖尿病、慢性肾脏疾病、癌症等［3］。还有一些研究集中于社会因素或生活习惯对接受治疗结核病群体的影响，如：社会经济因素、吸烟、喝酒、滥用药物等［4］。

2018年联合国结核病问题高级别会议提议构建一个平台以便在2030年最后期限来临时可实现终止全球结核病流行。笔者探索经治疗结核病患者的长期病死率、人群特征及死因趋势，以期为世界结核病预防、治疗、终止提供参考。

1 资料与方法

1.1检索策略及数据提取检索中文期刊数据库（知网、万方）和外文期刊数据库（PubMed、Embase和Cochrane library）发表的在线论文，检索策略如下：（1）出版于 1990 年 1 月—2019 年 10 月；（2）中文检索词：结核+病死率+长期；英文检索词：tuberculosis AND （mortality OR long term outcome）；（3）查阅高相关度论文的参考文献。

纳入标准：（1）包含队列研究的原始论文；（2）研究对象来源详细；（3）结核病诊断标准详细，研究对象均确诊为结核病；（4）研究对象死亡确认流程准确；（5）效应量是病死率比；（6）论文以中文或英文出版。排除标准：（1）研究对象不足200人；（2）随访时间不足12个月，或失访人群比例超过25%；（3）研究对象重复率超过50%，则去除研究对象较少的研究；（4）没有充足的数据获得病死率比及其95%置信区间（95%CI）。

数据提取目录：第1作者姓名 （name of first author），论文名称（name of study），发表年份（year of publication），研究所在国家/地区（country/district of participants in the study）， 纳入时间（enrollment period），随访时间（follow-up duration），死亡人数（number of deaths），研究总人数（number of participants），研究对象来源及构成 （source of participants），结核病灶位点（type of tuberculosis），研究对象治疗状态（treatment status of participants），效应指标校正标准（level of adjustment of estimates），效应量及其95%置信区间 （measure of outcomes and associated 95%CIs），以及死亡原因（cause of death）。

以上方案的制定由三名作者共同完成，文献检索与数据提取工作由其中两名作者（LBH，ZG）独立完成，任何的分歧均由另一名作者（LDH）裁决。

1.2纳入研究质量评分以Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文献质量评价量表为评分标准，队列研究专用的 NOS评分证据包含 3类（selection、comparability、outcome）。纳入研究的NOS质量评分最高为9分，其中Selection下列4个条目，每个条目最多得1分；Comparability只含1个条目，该条目最多2分；Outcome下列3个条目，每个条目最多记1分。

1.3统计学分析第一部分为经治疗结核病患者长期病死率估计，以标准化死亡率比（stand mortality ratio，SMR）、病死率比值比 （MRR）或相对风险比（RMHR）为统计量做后续分析；研究也考虑了一些重要因素对结核病患者病死率的影响，包括：性别、年龄（＜60岁、≥60岁）、国家/地区收入类别（中低收入、高收入）、结核病灶位点、结核病治疗状态。第二部分为经治疗结核病患者的死因分析，以致死疾病占比（疾病致死人数/经治疗结核病群体的总死亡人数）为统计量做后续分析。部分纳入的研究没有明确给出统计量的95%CI，则按照Breslow和Day书中的公式计算后获取［5］。

笔者挑选超过4篇独立研究共同报道的疾病做死因趋势分析，筛选的病种包括：HIV感染、耐药结核杆菌 （DRTB）感染、糖尿病 （DM）、癌症（Cancers）、心血管疾病（CDs）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肝脏疾病（LDs）。

该Meta分析效应量的估计采用对数转换，且应用95%CI计算其标准误。应用I2index检验纳入研究间的异质性，I2值＜25%为轻度异质性，25%～49%为中度异质性，50%～74%为实质异质性，＞75%为高度异质性。由于纳入研究的人群结构和疾病发病率差距较大，该研究采用随机效应模型（DerSimonian＆ Laird Model，D-L 法）合并效应量，应用亚组分析和灵敏度分析反复考查异质性的来源。

统计学分析通过Stata statistical software（version14，StataCorp，USA）实现，以 P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

对7653篇独立研究进行早期筛查，之后对71篇研究进行全文评测，最终纳入13篇研究做Meta分析［6-18］（结果见图1）。这些研究均发表于2010年之后，开展于亚非欧北美4大洲的9个国家（5个高收入国家，4个中低收入国家），共纳入49417例结核病注册人群，其中8718名在长期随访中死亡。纳入研究所有病例的诊断、治疗数据均来自于结核病登记管理机构或结核病治疗中心；所有结局数据通过家庭随访、人口登记管理中心或者医疗中心获得；8条目NOS评分显示纳入研究的质量评价为中等到高等（6～9分），其中5篇研究完全满足评价标准，得分为9分。有6篇研究对象在纳入时年龄超过15岁，另外7篇的研究对象年龄分布更广一些（＞0岁）。有6篇研究的中位/平均随访时间超过5年，4篇研究的中位/平均随访时间不足5年，另有3篇只给出了随访时间区间；有8篇的研究对象为肺结核（PTB）和肺外结核（EPTB）患者，另外5篇则仅纳入PTB患者；有6篇研究的研究对象在纳入时已完成结核治疗，另外7篇包含了正在治疗中的结核病患者。

2.1合并SMR分析为了探究经治疗结核病患者的病死率估计，应用SMR森林图分析。在做SMR合并分析前，笔者做了异质性考查，结果显示纳入研究间存在高度异质性（I2=99%），因此该Meta分析在合并SMR时采用随机效应模型（D-L法）。独立研究的 SMR范围为（1.20～7.63），总体研究的合并 SMR 为 3.70（95%CI 2.79～4.91）（结果见图 2）。

图1 文献检索及纳入排除流程

图2 纳入研究的森林图分析

图3 纳入研究的亚组分析

笔者尝试亚组分析考查随访过程中死亡的经治疗结核患者的群体特征（结果见图3）。研究发现男性结核病人群合并SMR为4.07（95%CI 2.92～5.66），女性结核病人群合并SMR为3.24（95%CI 2.35～4.46），低于男性群体；＜60岁结核病人群合并SMR 为 5.25（95%CI 3.03～9.10），≥60 岁结核病人群合并SMR 较低，为 2.76（95%CI 1.61～4.74）；中低收入国家结核病人群合并SMR为3.81（95%CI 3.12～4.67），高收入国家结核病人群合并SMR略低，为3.62（95%CI 2.20～5.98）；PTB 患者合并 SMR 值低于总体研究合并SMR值，为3.02（95%CI 2.12～4.29）；纳入时已完成结核治疗人群的合并SMR值低于总体研究的合并SMR值，为3.46（95%CI 2.88～4.15）。

在敏感性分析时笔者尝试去掉1篇或者多篇独立研究再进行合并分析，反复多次后仍然无法实质性降低研究间异质性；但Meta回归结果显示其中3个变量［国家/地区收入类别（P=0.30）、结核病灶位点（P=0.08）、结核病治疗状态（P=0.10）］可以解释研究间30.53%异质性。

2.2经治疗结核病患者的死因分析为了研究经治疗结核病患者的死因趋势，纳入了亚欧北美洲6个国家的8篇研究，其中结核病患者39974例，随访过程中死亡7366例。研究发现的经治结核病人群的死因趋势如下：Cardiovascular diseases（CDs）最高［20.15（95%CI 15.52～26.15）］，Cancers次之［12.64（95%CI 8.19～19.51）］， 之后是 Diabetes mellitus（DM）［（7.66 （95%CI 3.71～11.61）］、HIV 感染［6.56（95%CI 4.25～10.12）］、Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）［5.46（95%CI 1.84～16.14）］、Liver diseases（LDs）［4.17（95%CI 2.53～6.87）］，Drugresistence TB（DRTB）感染占比最低［3.40（95%CI 2.15～5.39）］。

3 讨论

该Meta分析显示，接受治疗的结核患病人群的病死率比标准人群显著升高。据现有资料分析，接受治疗的结核病患者的长期SMR是标准人群的3.7倍；心血管疾病和癌症是结核患者致死的风险因素，这两种疾病占长期随访中死亡的经治疗结核病患者中的比例分别为20.15%和12.64%。

普通人罹患结核病并接受治疗，这可能增加了其他疾病的发病率，最终导致该人群病死率增高。Byrne等［2］的 Meta分析显示慢性呼吸道疾病（COPD、支气管扩张）与结核病病史有强的正相关性，COPD、支气管扩张的新发病例比值比（OR）是没有结核病史人群的3.7倍和4.61倍。Pasipanodya等［19］研究美国的结核患病人群显示，治愈的结核病幸存者肺功能异常的概率是潜伏性结核人群的5.4倍，超过半数的结核病患者在治疗后出现不同程度的肺损伤，还有10%人群在抗结核治疗后的用力肺活量（FVC）达不到预期的一半。 Chung 等［20］针对台湾人群流行病学研究显示，结核感染增加了机体罹患急性冠状动脉综合征（ACS）的风险，数据经性别、年龄、并发症校正后证实结核病患者经治疗后继发ACS风险概率较非结核病人群提高1.4倍。结核病增加继发癌症的风险也有报道，一项关于芬兰男性吸烟人群的研究显示，经治疗的结核病患者患肺癌的风险比非结核病人群高［HR=1.94（95%CI 1.46～2.65）］［21］。

该Meta分析发现，合并感染（HIV、DRTB）仍然是经治疗结核病人群高病死率的重要因素。世界卫生组织（WHO）结核病报告显示，2018年全世界大约有50万新增利福平耐药结核病例，其中78%为耐多药结核病例，印度（27%）和中国（14%）新增病例最多［1］。一项研究证实DRTB患者的中位生存时间为 5.9年（95%CI 5.3～7.4），DRTB 合并 HIV 感染患者中位生存时间为 1.9 年 （95%CI 0.3～∝）［22］。WHO结核病报告显示，2017年全球新发1000万结核病患者，另外有30万结核病患者死于合并HIV感染；这可能由于结核病患者通过增加传染性、降低HIV治疗效果等加速了HIV病情进展［23］。

亚组分析发现了一些有趣的结果。接受治疗的结核患者中，男性长期病死率比（SMR=4.07）高于女性（SMR=3.24），笔者推测是因为全球范围内男性吸烟、酗酒比例相对多一些、工作环境可能更恶劣一些以及对疾病的重视程度不够引起的。由于＜60岁年龄段人群的总体期望病死率较低，所以该研究＜60岁结核治疗人群的合并SMR值高于≥60岁人群，但仍然不可忽视老年肺结核患者病死率高的事实。PTB人群的SMR较总体研究人群低，可能与PTB较EPTB临床症状典型易发现、易诊断可及时治疗有关，而亚组分析也显示完成治疗的结核病患者长期存活率更高一些。

尽管回归分析显示一部分因素可以解释30.53%异质性，但该Meta分析并未找到可靠的异质性来源变量。这些变量可能与研究群体的社会经济情况、发现-确诊-治疗用时、并发症、不良嗜好（如烟酒）等［24］有关；纳入研究的参比人群选择较宽泛，并且无法查看该群体的临床资料以及行为数据，因此无法排除其是异质性来源之一。

经治疗结核病患者的长期病死率估计显示该人群的长期病死率比标准人群明显升高；死因趋势结果显示一些疾病（心血管疾病、癌症、糖尿病、HIV感染）是经治疗结核病群体的死亡风险因素；死亡群体特征分析显示，经治疗结核病人群中，男性群体的合并SMR高于女性群体，＜60岁群体的合并SMR高于≥60岁群体，中低收入地区人群合并SMR高于高收入地区人群。这些结果可能为结核患者的治疗、康复以及长期生存中其他疾病预防提供参考。