薁磺酸钠的药理作用及其对口腔疾患的防治

赵亚婷 蔡春梅 杨树忠

摘要：薁磺酸钠是薁（Azulene）类化合物的一种，通过将植物精油（如洋甘菊等）蒸馏，经氧化、脱水、磺化制成。薁磺酸钠具有抗炎、抑制组胺释放、抑制白细胞迁移、促进上皮细胞生成及伤口愈合等多重药理药效，其在口腔炎、喉咙炎、扁桃体炎、急性牙龈炎、舌炎、口腔伤口等口腔疾患的防治方面得到广泛应用。本文就薁磺酸钠的药理及其在口腔领域的应用进行综述，旨在为薁磺酸钠在口腔领域的产品开发提供参考依据。

关键词：薁磺酸钠;药理药效;口腔疾患

Abstract：Sodium azulene sulfonate is a kind of Azulene compound， which is made by distilling essential oils （such as chamomile， etc.） through oxidation， dehydration， and sulfonation. Sodium azulene sulfonate has multiple pharmacological effects such as anti-inflammatory， inhibiting histamine release， inhibiting leukocyte migration， promoting epithelial cell production and wound healing. It is effective in stomatitis， sore throat， tonsillitis， acute gingivitis， glossitis， oral wounds， etc. It has been widely used in the prevention and treatment of oral diseases. This article reviews the pharmacology of sodium azulene sulfonate and its application in the field of oral cavity， aiming to provide a reference for the development of sodium azulene sulfonate in the field of oral cavity.

Key words：Sodium azulene sulfonate;Pharmacological effects;Oral disorders

薁磺酸鈉是一种深蓝色结晶性粉末，对人体消化系统、呼吸系统、皮肤及结膜等部位发生的各种炎症、溃疡和小伤口等均有良好的抗炎和促进愈合的作用。日本在上世纪四五十年代对薁磺酸钠进行了大量的研究，并于1960年最先批准Azunol  片上市，用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡，同时还批准将片剂溶于水含漱来治疗咽炎、扁桃体炎、口腔炎、急性牙龈炎、舌炎、口腔伤口。近年来，薁磺酸钠在口腔领域的应用出现两个新趋势，一方面是将薁磺酸钠作为功效成分向含漱液、功能性牙膏等口腔用品拓展，用于辅助治疗口腔溃疡、喉咙痛、喉咙肿胀、声音嘶哑等不适症状;另一方面是将其制成含漱剂、膜剂、贴剂等用于预防和缓解癌症患者放化疗后导致的口腔炎、口腔溃疡等副作用。但是薁磺酸钠的机理和早期临床等研究开展较早、较为分散且多为日文文献，不利于目前新研究方向的顺利展开。本文旨在阐述总结薁磺酸钠由来、药理药效，同时总结其在口腔领域的临床效果和制剂应用，为薁磺酸钠在口腔领域的研究开发提供参考和支持。

1薁磺酸钠由来

薁磺酸钠是薁（Azulene）类化合物的一种，Azulene最初是通过将植物精油（如洋甘菊等）蒸馏，然后再经氧化、脱水等工序制成，呈现蓝紫色。Piesse S首先将薁这种的蓝色植物油命名为Azulene[1];1936年，Pfau AS等[2]揭示了Azulene的基部具有5元环和7元环稠合的薁环结构;1951年，Jung  F等[3]发现了Azulene的衍生物——1，4-二甲基-7-异丙基薁（Guaiazulene，愈创蓝油烃，愈创木薁）。愈创蓝油烃是一种深蓝色的油状不饱和烃，易溶于脂肪、脂肪油、酒精、乙醚和氯仿，但不溶于水。当在愈创蓝油烃的薁环结构的5元环3位上通过磺化反应引入磺酸基（SO3Na），生成了易溶于水的深蓝色鳞片状粉末，即薁磺酸钠，又名水溶性薁（水溶性Guaiazulene，1，4-二甲基-7-异丙基薁-3-磺酸钠）[4]。与在水中不溶的愈创蓝油烃相比，薁磺酸钠的临床使用范围得到进一步扩大。

薁磺酸钠为植物来源，毒性低副作用小。Nobuo UTSUMI等[5]研究表明，薁磺酸钠的急性毒性极低，最低致死剂量（MLD）小鼠为3000 mg/kg或更高，大鼠为4000 mg/kg以上。天津市疾控中心对薁磺酸钠进行短时间经口染毒动物所产生的毒性反应试验（2008WT-QT-0123）结果表明[6]，大鼠的薁磺酸钠急性经口毒性（MTD）大于5.00 g/（kg·bw）。根据“食品安全毒理学评估程序和方法”（2003年版）的急性口服毒性分类标准，受试大鼠的急性经口毒性属于实际无毒级（薁磺酸钠来源：顶硕公司，批号：200810029）。

2药理药效

薁磺酸钠在体外表现出抗炎作用、对白细胞迁移的抑制作用、毛细血管通透性抑制作用及对肥满细胞组胺释放的抑制作用[7]，且这种对组胺释放的抑制作用，不是通过“下垂体-肾上腺系统”起作用，而是通过直接作用于炎症组织细胞，并通过多种机制来实现抑制组胺的释放。

2.1抗炎作用  薁磺酸钠对各种炎症有抑制作用。研究表明[8]，通过腹腔或皮下注射给药薁磺酸钠溶液，对角叉菜胶和葡聚糖等多种炎性物质引起的水肿和角叉菜胶性胸膜炎发挥抑制作用。Stern P等[9]采用肉芽肿法进行炎性抑制试验，在小鼠肌肉内按每只鼠1～5 mg注射薁磺酸钠5 d;Keiji K等[8]采用热炎症法进行炎性抑制试验，在大鼠腹腔内按70 mg/kg的剂量注射薁磺酸钠，两项试验均显示薁磺酸钠对小鼠和大鼠体内的炎性物质有抑制作用。

2.2抑制组胺释放作用  薁磺酸钠对肥大细胞组胺释放有抑制活性。研究表明[8]，腹腔内注射薁磺酸钠水合物50 mg/（kg·d）并持续3 d，结果显示其可明显抑制组胺释放刺激物质（HL48/80）引起的大鼠皮肤中组胺的释放。Hidemasa YAMASAKI等[10]在豚鼠肺组织中添加抗原后，测定其体外释放组胺的速率，结果显示其对组胺游离有明显的抑制作用，并且几乎同时抑制了青藤碱在同一组织中释放的组胺。表明薁磺酸钠前体Guaiazulene不仅对由抗原-抗体反应引起的组胺释放具有抑制作用，而且对其他化学组氨酸也有抑制作用。

2.3抑制白细胞迁移的作用  薁磺酸钠有较强的白血球迁移的阻止作用。在fMLP作为引诱剂使用的实验中观察薁磺酸钠和吲哚美辛对fMLP诱导的白细胞迁移的影响，结果表明薁磺酸钠在浓度为2 μg/ml时有良好的抑制白细胞迁移的作用[11]，说明在给药剂量上，低浓度薁磺酸钠即对大鼠角叉菜胶浮肿和角叉菜胶胸膜炎有抑制作用;且該研究发现，注射2 h后，组胺或5-羟色胺对角叉菜胶浮肿也有较强的抑制作用。根据以上结果发现，薁磺酸钠的抗炎症效果与其阻止白血球迁移作用有较强关联，而且其对肥大细胞中的游离组胺有抑制作用。

2.4促进上皮细胞生成及伤口愈合作用  薁磺酸钠有促进上皮细胞生成及伤口愈合的作用。研究表明[11]，仓鼠口腔粘膜被注射乙酸引起实验性口腔炎，之后给予薁磺酸钠治疗，当薁磺酸钠在给药量为40 μg/ml或更高的浓度下，具有促进伤口愈合的作用。另一项研究表明[7]，薁磺酸钠对大鼠角叉菜胶胸膜炎和乙酸对大鼠口腔粘膜毛细血管通透性的增强具有抑制作用，能促进大鼠颊囊伤口的愈合。Keiji K等[8]在对兔子左、右前牙龈颊产生烧伤创面的试验中发现，试验组使用0.05%或0.5%的薁磺酸钠进行治疗（5次/d），与对照组相比，试验组兔子的创面愈合时间更短。

3临床应用

3.1一般口咽疾病  口腔内有多种类型的驻留细菌，其具有特殊的形式和功能，使得口腔领域的疾病和术后创伤感染的机会增多。薁磺酸钠口腔制剂的临床疗效被广泛研究，针对口腔炎、喉咙炎、扁桃体炎、急性牙龈炎、舌炎、口腔伤口等多种口咽病患，薁磺酸钠通过发挥其抗炎以及粘膜修复功效，已被证明是一种有效的局部治疗方法。就其有效率而言，尾崎正義等[12]对36例患有急性和慢性咽炎、咽喉炎、扁桃体炎的患者进行分组研究，使用薁磺酸钠口腔制剂的治疗组其总有效率为88.9%，而对照组（饮水漱口）只有46.5%;且试验还表明薁磺酸钠可有效改善自发性疼痛、肿胀等主观症状和客观所见。Kuniya F等[13]研究表明，薁磺酸钠试验组总有效率为71.88%，高于对照组（饮水漱口）的38.71%;同时，该临床试验对每个疾病分组进行单独统计，结果显示炎症症状群中试验组和对照组的有效率分别为70.59%和35.71%（P<0.05），拔牙创口症状群中有效率分别为77.78%和38.46%（P<0.05）;且该试验未观察到全身或局部副作用。可见薁磺酸钠含漱剂对诸如口腔炎、喉咙炎及拔牙创口等口腔病患的治疗是有效的。

3.2癌症放化疗后的口腔黏膜炎  薁磺酸钠口腔制剂对多种癌症放化疗引起的口腔炎及口腔感染也有较好的预防和治疗作用[14-16]。在头颈癌、食管癌等癌症的放化疗的治疗过程中，患者口腔和咽部经常发生严重的黏膜炎，引起口腔黏膜炎和口腔感染，并伴随疼痛，导致因进食困难而引起的营养低下和营养障碍。有研究表明[17]，在接受放化疗的癌症患者中，使用薁磺酸钠漱口液等进行口腔护理往往比止痛药效果更加满意，并且可能减少止痛药的使用量。小川原三絵等[18]对接受食管癌放化疗的患者进行分组统计，结果显示在没有采取口腔炎预防措施的非干预组中Gr.1或以上的口腔炎发生率为50.0%、Gr.3为20.0%，在治疗开始就使用薁磺酸钠漱口预防的含漱液组中Gr.1或以上的口腔炎发生率为36.4%、Gr.3是13.6%，表明薁磺酸钠含漱液的使用能够减少口腔炎的发生，癌症放化疗前通过含漱液进行口腔护理对预防口腔炎是有效的。Akio M[19]研究薁磺酸钠对发生放射性口腔炎或放射性骨坏死的患者的治疗效果，结果表明80%患者使用时感觉良好，且薁磺酸钠含漱对接触性疼痛、自发性疼痛、糜烂和溃疡的治疗有效率较高，总有效率为70%，获得了令人满意的效果。

4制剂应用

在国外，尤其是在日本，薁磺酸钠已有很长的应用历史，被制成颗粒剂、漱口剂、滴眼剂、软膏剂等用来治疗人体黏膜（包括胃黏膜、眼结膜、口腔黏膜等）的溃疡和炎症等各种不适症状，且临床已取得优异效果，应用中尚未观察到全身性副作用。

在口腔领域，经日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市的薁磺酸钠口腔用一类医药品25个，固体制剂13个，最早在1960年上市，主要是颗粒剂和锭剂;液体制剂12个，集中在2000年以后上市，主要是浓缩的溶液制剂，使用时需要稀释后含漱，主要用于治疗咽炎、扁桃体炎、口腔炎、急性牙龈炎、舌炎和口腔伤口等。PMDA批准上市的薁磺酸钠口腔用二类三类医药品65个，固体制剂13个，为颗粒剂或锭剂，主要用于治疗由于喉咙炎症导致喉咙痛、喉咙肿胀、声音嘶哑等喉咙不适，还用于口腔杀菌消毒及去除口臭，使用时将服用量的固体颗粒或锭剂放入口中慢慢溶解，4～6次/d。液体制剂15个，主要用于口腔、咽喉肿胀及口腔清洁，使用时取薁磺酸钠液体制剂0.5 ml（10～12滴），用100 ml水稀释后含漱，一日数次。喷剂32个，主要用于治疗由于喉咙炎症导致喉咙痛、喉咙肿胀、声音嘶哑等喉咙不适及口腔炎，使用时将药瓶顶端的喷头对准喉咙或口腔喷射，一日多次。软膏剂5个，主要用于治疗口腔炎和舌炎，取适量直接涂抹于患处使用，2～4次/d。

在国内，目前经国家药品监督管理局（NMPA）批准上市的薁磺酸钠药品有“谷氨酰胺薁磺酸钠颗粒”，正在申报临床的在研药品有“薁磺酸钠片”“滴眼用薁磺酸钠”等多个品种。在口腔领域，薁磺酸钠已作为功效型牙膏、口腔护理液、口腔膜剂及溃疡贴等产品的有效成分被广泛研究和使用，并且形成了薁磺酸钠功效牙膏的行业标准[20]，对口腔溃疡、牙龈炎、口腔炎等口腔疾患的防治起到积极作用。

5总结

薁磺酸鈉有抗炎、抑制组胺释放、抑制白细胞迁移和促进上皮细胞生成及伤口愈合作用，对口腔炎、喉咙炎、口腔伤口等口咽疾病的防治有效。近年来，日本PMDA批准了多种薁磺酸钠的二类三类医药品，其用途已趋向于日常口腔护理，用于缓解喉咙不适、声音嘶哑、口腔消毒及去除口臭。国内目前诸多含薁磺酸钠的牙膏、漱口水及漱剂等，其功效已经开始受到消费者认可。薁磺酸钠在癌症放化疗患者中的应用日本已有不少研究发表，但在国内并无报道，属于未来可关注的研究方向。

参考文献：

[1]王道林，徐姣，韩珊，等.新型薁类-1-酰腙化合物的合成及抗菌活性研究[J].有机化学，2008，28（11）：2016-2019.

[2]Pfau AS，Plattner PA.Zur Kenntnis der flüchtigen Pflanzenstoffe. IV. über die Konstitution der Azulen[J].Helvetica Chimica Acta，1936，19（1）：858-879.

[3]Jung  F，Schotensack W，Bruno G.Synthetische Azulene IV[J].Arch Exp Path Pharmak，1951（213）：1-7.

[4]Yamanaka H，Takeda M，Miyake Y，et al.Clinical effect of water-soluble guaiazulene in inflammatory lesions of the oral mucosa by"keeping technic"[J].Japanese Journal of Oral and Maxillofacial Surgery，1974，20（1）：77-86.

[5]Nobuo UTSUMI，Yi WANG，Seiichi SATO，et al.Subacute toxicity of sodium guaiazulene sulfonate[J].Japanese Journal of Oral Biology，1975（17）：311-332.

[6]天津顶硕药业股份有限公司.大鼠急性经口毒性试验（研发中心内部资料）[Z].编号2008WT-QT-2013.

[7]柴田芳久，渡边正义，井上吉郎，等.アズレンスルホン酸ナトリウムの抗炎症作用機序[J].药理和治疗，1986，14（3）：1303-1311.

[8]Keiji K，Kenji M，Kuninori S，et al.The Study on the Oral Bacteria Decreasing Effect of Various Oral Care Methods：The Drug Efficacy of Gargle Solutions II.Studies on the Oral Bacteria Reducing Effect of Various Gargles[J].The Kitakanto Medical Journal，2008.

[9]Stern P.Inflammation-inhibiting effect of azulene[J].Arztliche Forschung，1957，11（10）：495-498.

[10]Hidemasa YAMASAKI，Shozo IRINO，Akio UDA，et al.Pharmacology of guaiazulene，with special reference to anti-inflammatory effect due to histamine-release inhibition[J].Folia Pharmacologica Japonica，1958，54（2）：362-377.

[11]Azunol Gargle liquid 4%. Nippon Shinyaku Co.， Ltd. http：//www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/530304_2260700F1021_1_06.

[12]尾崎正義，佐藤武男.耳鼻咽喉科領域における含嗽用ハチアズレの使用経験[J].Jibi to Rinsho，1974（20）：574-579.

[13]Kuniya F，Tomohiro M，Kazuhide I，et al.Clinical effects of water-soluble azulene upon inflammation and postoperative inflammation in oral surgery[J].Japanese Journal of Oral and Maxillofacial Surgery，1975，21（6）：811-817.

[14]Ikumi S，Kenzo K，Yasuyuki S.The Collaboration between Clinical Therapy and Academic Study to Bene^t Patients[J].Yakugaku Zasshi，2018（138）：767-772.

[15]Toshihiro S，Tomoyuki K，Yoshihiko T，et al.Preventive effect of gargling with sodium azulene sulfonate on everolimus-induced stomatitis[J].Palliative Care Research，2014，9（2）：122-127.

[16]Kensuke S，Takuo F，Masao Y，et al.Clinical evaluation of polyglycolic acid sheets with fibrin gule（MCFP technique）for oral and oropharyngeal cancer[J].Journal of Japan Society for Head and Neck Surgery，2015，25（1）：34-41.

[17]Naomi M，Masanori Y，Akihiko W，et al.Satisfaction survey of pain management for severe mucositis caused by cancer therapy for head and neck cancer[J].Palliative Care Research，2012，7（2）：408-14.

[18]小川原三絵，杉山昌秀， 藤沢希代子，等.食道癌化学放射線療法における口内炎の口腔ケアによる対策[J].The Annual Meeting of Japanese Society of Pharmaceutical Health Care and Sciences，2008（18）：21-P2-268.

[19]Akio M.Clinical use of water-soluble azulene in oral surgery by"keeping technic"[J].Japanese Journal of Oral and Maxillofacial Surgery，1974，20（6）：681-685.

[20]牙膏中薁磺酸钠含量的测定液相色谱法（QB/T 5219-2018）[J].口腔护理用品工业，2018（4）：31-34.

收稿日期：2020-04-21;修回日期：2020-05-25

编辑/杜帆