利伐沙班治疗急性肺栓塞的疗效观察及对血管内皮功能的影响

马微芬

（浙江大学附属第一医院北仑分院 呼吸科，浙江 宁波 315800）

急性肺栓塞的病死率仅次于肿瘤、心肌梗死，主要是由于栓子堵塞肺动脉主干或分支，继而引起肺循环障碍，患者多表现为呼吸困难、胸痛、咯痰等症状，临床多采用抗凝治疗，用于纠正低氧血症、右心功能不全、低血压等[1]。利伐沙班作为临床常用抗凝药物，能够有效抑制凝血级联反应，从而改善急性肺栓塞患者的临床症状[2]。本研究探讨利伐沙班治疗急性肺栓塞的临床疗效及安全性，以及对患者血管内皮功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月—2018年1月浙江大学附属第一医院北仑分院确诊的急性肺栓塞患者50 例，根据随机数字表法，将其分为对照组（华法林治疗）和观察组（利伐沙班治疗），每组25 例。对照组男性15 例，女性10 例；年龄35 ～65 岁，平均（51.3±5.7）岁；病程1 ～7d，平均（4.5±1.3）d；根据肺栓塞严重程度指数划分[3]，其中1 级6 例、2 级11 例、3 级7 例、4 级1 例。观察组男性16 例，女性9 例；年龄34 ～64 岁，平均（50.9±6.2）岁；病程1 ～7d，平均（4.3±1.2）d；根据肺栓塞严重程度指数划分，其中1 级7 例、2 级11 例、3 级6 例、4 级1 例。两组性别、年龄、病程、严重程度指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入和排除标准

所有患者经肺动脉造影诊断，符合《急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识》诊断标准[4]，经本院医学伦理委员会批准，并签署知情同意书，排除严重心肝肾功能障碍、恶性肿瘤、凝血功能障碍、局部或全身感染患者，以及妊娠或哺乳期女性。

1.3 治疗方法

所有患者在治疗前2 天，皮下注射5 000 IU 低分子肝素钙，2 次/d，2 d 后观察组加用10 mg 利伐沙班，1 次/d，对照组加用3 mg 华法林，1 次/d。两组患者皮下注射低分子肝素钙1 周后停止注射，分别继续口服利伐沙班和华法林，疗程均为6 个月。华法林治疗期间注意复查出凝血时间和国际标准比值，利伐沙班也要注意复查肝、肾功能等指标。

1.4 观察指标

治疗6 个月后，观察和比较两组治疗的临床疗效、治疗前后患者动脉血氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）、心率（HR）变化，以及C 反应蛋白（CRP）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）、D-二聚体（D-D）、内皮素-1（ET-1）、一氧化氮NO、血管性假血友病因子（vWF）水平变化。根据患者临床症状及体征的改善情况，将临床疗效[5]分为显效（呼吸困难、胸痛、低氧血症等症状基本消失，血流动力学及影像学征象明显改善）、有效（呼吸困难、胸痛、低氧血症等症状较前明显好转，PaO2升高超过50%）、无效（呼吸困难、胸痛、低氧血症等症状没有变化，甚至加重，血流动力学及影像学持续恶化），总有效率=显效+有效；利用酶联免疫吸附法检测血清CRP、ET-1、vWF 水平，利用荧光定量检测cTnI，利用化学比色法检测NO，试剂盒均购自南京建成生物工程研究所。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗的临床疗效比较

观察组显效18 例，有效6 例，无效1 例，总有效率96%（24/25）；对照组显效13 例，有效6 例，无效6 例，总有效率76%（19/25）。两组比较，差异有统计学意义（χ2=4.153，P=0.041），观察组总有效率升高。

2.2 两组患者治疗前后PaO2、PaCO2、HR 变化情况

治疗前两组患者PaO2、PaCO2、HR 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组PaO2、PaCO2、HR 与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05），PaO2、PaCO2升高，HR 降低。见表1。

2.3 两组患者治疗前后血管内皮功能变化情况

治疗前两组患者CRP、cTnI、D-D、ET-1、NO、vWF 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗后CRP、cTnI、D-D、ET-1、vWF 水平与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），CRP、cTnI、D-D、ET-1、vWF 水平降低，NO 水平升高，见表2。

2.4 两组患者治疗期间不良反应比较

观察组不良反应（穿刺出血、牙龈出血、大便潜血阳性均为0 例）发生率为0.0%（0/25）；对照组不良反应（穿刺出血1 例、牙龈出血2 例、大便潜血阳性1 例）发生率为16.0%（4/25）比较，两组比较，差异有统计学意义（χ2=4.350，P=0.037），观察组治疗的不良反应发生率降低。

表1 两组治疗前后PaO2、PaCO2、HR 变化情况 （n =25，±s）

表1 两组治疗前后PaO2、PaCO2、HR 变化情况 （n =25，±s）

注： †与治疗前比较，P ＜0.05。

PaO2/mmHg PaCO2/mmHg HR/（次/min）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 62.4±8.7 89.6±9.6† 28.8±7.3 42.7±8.1† 93.4±9.4 74.5±8.5†对照组 62.5±8.9 76.2±9.1† 28.7±6.9 35.7±8.3† 93.3±9.8 83.1±8.6†t 值 0.074 7.397 0.113 5.272 0.189 6.142 P 值 0.782 0.013 0.993 0.038 0.104 0.023组别

表2 两组患者治疗前后血管内皮功能变化情况 （n =25，±s）

表2 两组患者治疗前后血管内皮功能变化情况 （n =25，±s）

CRP/（mg/L） cTnI/（μg/L） D-D/（mg/L） ET-1/（ng/L） NO/（μmol/L） vWF/%治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 27.7±6.3 8.9±2.4 1.8±0.3 0.8±0.1 1.3±0.3 0.7±0.1 90.5±5.4 45.6±3.6 33.8±5.3 79.9±6.6 136.9±7.2 67.4±6.2对照组 27.1±5.9 12.7±4.8 1.7±0.3 1.2±0.2 1.3±0.2 1.0±0.2 90.3±4.7 62.3±5.5 33.7±5.4 61.4±6.3 137.2±7.6 87.3±6.5 t 值 0.141 6.643 0.192 4.176 0.081 4.493 0.157 7.238 0.182 5.991 0.133 6.024 P 值 1.352 0.024 1.623 0.038 1.091 0.042 1.346 0.013 1.538 0.029 1.186 0.017组别

3 讨论

抗凝作为急性肺栓塞的基本疗法，适用于各类肺栓塞患者[6]。利伐沙班作为恶唑烷酮衍生物，能够选择性阻断Xa 因子活性位点，继而活化X 因子为Xa 因子，诱导凝血级联反应[7]。利伐沙班不会产生蓄积效应，也不受食物、其他药物影响，其作用相对安全[8]。有报道[9]，华法林作为香豆素类口服抗凝药，长期小剂量服用能够降低急性肺栓塞的复发率。本研究发现，观察组治疗的总有效率明显提高，不良反应发生率显著降低，结果表明与华法林相比，利伐沙班能够明显提高急性肺栓塞治疗的临床疗效，具有较高的治疗安全性。

针对急性肺栓塞患者的临床症状及血气分析方面的改变，本研究结果显示，利伐沙班与华法林治疗后患者PaO2、PaCO2、HR 均有明显改善，而利伐沙班治疗后较华法林治疗的PaO2、PaCO2升高，HR 降低，充分证实与华法林比较，利伐沙班能够更好地纠正急性肺栓塞患者的低氧血症，改善患者的血气功能。

研究证实[10]，急性肺栓塞与炎症反应存在密切相关性。CRP 作为急性时相蛋白，当组织遭受损伤或炎症反应时，其水平就会快速提高，促进血小板沉积，诱发血栓形成，也是评估急性肺栓塞患者预后的重要指标[11]。急性肺栓塞引起肺动脉收缩、肺动脉压升高，继而影响患者气体交换功能和血流动力学，加重右心负荷，减少左室灌注量，当心肌缺血、缺氧时，cTnI作为心脏生物标志物，可迅速从心肌释放入血，能够较好地反映急性肺栓塞患者的预后，同时，也可刺激炎症因子的释放，损伤血管内皮[12]。ET-1 作为体液调节因子，具有强收缩作用；NO 能够抑制血小板聚集，降低血小板活性，减少血栓的形成；vWF 在血管内皮细胞分泌方面发挥重要作用，该因子都是反映血管内皮功能的重要指标[13-15]。本研究中，与对照组比较，观察组治疗后CRP、cTnI、D-D、ET-1、vWF 水平均降低，NO 水平升高，结果表明利伐沙班能够降低血清CRP、cTnI、D-D、ET-1、vWF 水平，提高NO 水平，改善患者血管内皮功能。

总而言之，利伐沙班利伐沙班能明显提高急性肺栓塞治疗的临床疗效及安全性，其作用可能与利伐沙班降低血清CRP、cTnI、D-D、ET-1、vWF 水平，提高NO 水平，改善患者血管内皮功能等因素有关。但该研究缺乏大样本支持，需要进行远期疗效的观察，有待进一步探讨。