利拉鲁肽联合达格列净治疗超重及肥胖2型糖尿病患者的疗效及对胰岛功能的影响

韩荣凤，李俊峰，刘英，王伟，江霞

（天津市第一中心医院 内分泌科，天津 300192）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）是一种以持续性高血糖为主要特征的代谢性疾病。T2DM患者除了糖代谢紊乱之外，持续性的高血糖还会对视网膜、心脏、肾脏等组织器官造成慢性损害，严重威胁患者生命健康[1]。而超重和肥胖会影响糖脂代谢，加重胰岛素抵抗，是T2DM 重要的危险因素。因此，对于超重和肥胖T2DM 患者的治疗应该在降低血糖的同时，注意加强体重的控制[2]。但部分肥胖患者在使用胰岛素和部分传统降糖药物治疗过程中，常伴随胰岛细胞功能进行性损伤、诱导体重增加等副作用，无法达到理想的临床疗效[3]。利拉鲁肽作为胰高血糖素样肽-1（glucagon like peptide-1,GLP-1）的类似物，与天然GLP-1 的同源性高达97%，在体内可以促进胰岛β 细胞分化和胰岛素分泌，抑制α 细胞分泌胰高血糖素，控制患者能量摄入并延长胃排空时间，有效降低患者血糖[4]。达格列净是一种不依赖胰岛素的新型糖尿病治疗药物，通过抑制肾小管近端上皮的钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2），减少尿糖重吸收，达到降低血糖的目的；同时具有减重和控制血压等优势[5]。本研究采用利拉鲁肽联合达格列净治疗超重及肥胖T2DM 患者，探究其疗效及对患者胰岛功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年2月—2019年10月在天津市第一中心医院初治的超重及肥胖T2DM 患者96 例。随机分为对照组和观察组，每组48 例。对照组男性26 例，女性22 例；平均年龄（53.64±10.26）岁；平均体重指数（BMI）（27.19±3.63）kg/m2。观察组男性25 例，女性23 例；平均年龄（52.68±9.89）岁；平均BMI（27.68±4.05）kg/m2。纳入标准： ①符合T2DM 诊断标准[6]；②BMI ≥24 kg/m2。排除标准： ①入组前使用降糖药物；②合并严重心、肺、肝、肾功能不全；③合并脑卒中等急性脑血管病变。本研究通过医院伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

所有患者入院后由营养师给予糖尿病饮食指导，培训指尖血糖监测、血压监测、利拉鲁肽注射技术，以及不良反应的识别、处理和运动指导，并进行正确记录。对照组用利拉鲁肽注射液[天津诺和诺德（中国）制药有限公司，国药准字J20160037]治疗， 1 次/d，于早餐前腹部皮下注射。起始剂量为0.6 mg/d， 治疗1 周后，剂量相应增加至1.8 mg/d。观察组在对照组基础上加用达格列净（无锡阿斯利康制药有限公司，国药准字J20170040）口服，10 mg/次，1 次/d，于早餐前口服。所有患者连续治疗12 周。

1.3 观察指标

所有患者治疗前后测量身高、体重、腰围并计算BMI，记录糖化血红蛋白（HbAlc）、空腹血浆血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 hPG）、舒张压（DBP）、收缩压（SBP）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹胰岛素（FINS）、餐后2 h 胰岛素（2 hINS）。计算稳态胰岛素评价指数（HOMA-IR）[HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（ng/ml）/22.5]、稳态胰岛β 细胞分泌功能指数（HOMA-β）[HOMAβ=20×FINS/（FPG-3.5）]及胰岛素敏感指数（ISI）（ISI=1/log FPG+log FINS）。记录治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后BMI、腰围和糖代谢指标变化的差值比较

两组治疗前后BMI、腰围、HbA1c、FPG 及2 hPG 的差值比较，经独立样本t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组高于对照组。见表1。

2.2 两组治疗前后血压、脂代谢水平变化的差值比较

两组治疗前后DBP、SBP、TG、TC、HDL-C 及LDL-C 的差值比较，经独立样本t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组高于对照组。见表2。

表1 两组治疗前后BMI、腰围和糖代谢指标变化的差值比较 （n=48，±s）

表1 两组治疗前后BMI、腰围和糖代谢指标变化的差值比较 （n=48，±s）

组别 BMI/（kg/m2） 腰围/cm HbA1c/% FPG/（mmol/L） 2 hPG/（mmol/L）对照组 0.96±0.23 6.44±2.07 2.00±0.72 1.60±0.37 4.95±1.16观察组 2.20±0.87 13.88±3.74 3.38±1.05 2.55±0.89 6.09±1.28 t 值 3.087 4.993 4.452 4.901 4.612 P 值 0.032 0.009 0.015 0.010 0.012

表2 两组治疗前后血压、脂代谢水平变化的差值比较 （n=48，±s）

表2 两组治疗前后血压、脂代谢水平变化的差值比较 （n=48，±s）

组别 DBP/mmHg SBP/mmHg TG/（mmol/L） TC/（mmol/L） HDL-C/（mmol/L） LDL-C/（mmol/L）对照组 3.78±1.07 4.36±1.27 0.36±0.13 1.22±0.28 0.42±0.08 0.59±0.09观察组 6.40±2.13 7.70±2.83 0.76±0.18 2.04±0.52 0.70±0.11 1.16±0.17 t 值 4.615 4.415 4.793 4.619 3.243 3.089 P 值 0.012 0.015 0.010 0.012 0.027 0.028

2.3 两组治疗前后胰岛功能指标的差值比较

两组治疗前后FINS、2 hINS、HOMA-IR、HOMA-β及ISI 的差值比较，经独立样本t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组高于对照组。见表3。

2.4 两组治疗期间不良反应发生情况

两组治疗期间不良反应总发生率比较，经χ2检验，差异无统计学意义（χ2=0.052，P=0.824）。见 表4。

表3 两组治疗前后胰岛功能指标的差值比较 （n=48，±s）

表3 两组治疗前后胰岛功能指标的差值比较 （n=48，±s）

组别 FINS/（μU/L） 2 hINS/（μU/L） HOMA-IR HOMA-β ISI对照组 3.54±1.28 8.57±2.63 1.56±0.62 12.68±2.37 0.11±0.03观察组 5.88±1.57 14.52±4.18 2.48±0.95 15.52±3.46 0.26±0.08 t 值 4.867 5.347 4.679 4.708 3.723 P 值 0.009 0.003 0.011 0.010 0.021

表4 两组治疗期间不良反应总发生率比较 （n=48）

3 讨论

T2DM 是临床常见的内分泌代谢性疾病。肥胖与T2DM 的关系密切，是诱导胰岛素抵抗、导致T2DM发病的危险因素[7]。超重和肥胖T2DM 患者在使用胰岛素、部分降糖药物治疗过程中，常伴随胰岛素抵抗加重、诱导体重增加及低血糖等风险，而体重增加、血脂代谢紊乱会进一步加重胰岛β 细胞功能衰退，抵消患者降糖获益，加速病情进展，形成恶性循环[8-9]。因此，在治疗超重和肥胖T2DM 患者过程中所选择的治疗药物，除了能够有效降低血糖外，还需要兼顾控制患者体重、保护胰岛素β 细胞功能等多个方面。

利拉鲁肽作为GLP-1 的类似物，在体内半衰期相比GLP-1 延长，可达13 h，可以作用于胰腺β 细胞和α 细胞、胃肠道、中枢神经系统等多个部位，有效降低体内血糖水平，促进胰岛β 细胞分化，抑制细胞凋亡、减轻细胞损伤，直接保护胰岛β 细胞功能[10]。达格列净是高度选择性的SGLT2 抑制剂，通过抑制肾小管近端上皮的SGLT2，减少尿糖重吸收达到降低血糖的目的；同时还具有降低血压和体重的 优势[11]。

本研究中，观察组患者治疗后BMI、腰围及糖代谢改善情况优于对照组。BMI 和腰围是监测患者是否超重及中心性肥胖容易获取的指标。利拉鲁肽通过提高下丘脑弓状核CART mRNA 水平，有效减缓胃排空速率，患者饱腹感增强，从而形成机体良性循环，有利于患者BMI 的降低[12]。而达格列净的降糖机制几乎不依赖于胰岛细胞功能，可以有效地排出已经被患者吸收入血的葡萄糖，减少糖类利用，限制患者能量摄入，有利于患者体重的减轻与中心性肥胖的改善[13]。利拉鲁肽联合达格列净治疗T2DM 在有效控制血糖的同时，能够明显减少胰岛素用量和降低BMI，有效规避心血管等疾病发生风险，有利于超重和肥胖患者的维持治疗[14]。本研究还显示，观察组患者血压、脂代谢水平变化明显优于对照组。利拉鲁肽联合达格列净治疗所引起的血脂水平改变可能与多种因素相关，最主要的因素是患者血糖得以良好的控制；其次是减轻了患者肝脏脂肪堆积[15]。另外还有研究发现，脂联素的生成与SGLT 受体抑制有关，而达格列净的降糖机制可能对脂肪代谢过程产生影响[16]。

超重和肥胖T2DM 患者长期处于高血糖、高血脂的状态中，容易造成胰岛β 细胞损伤，增加胰岛素抵抗，降低传统降糖药物的疗效，而高血脂的环境可以增加肝脏负担，更加不利于糖脂代谢调节[17-18]。因此，患者在治疗前期需要及时纠正对胰岛功能的损伤，并对血糖、血脂进行有效控制。本研究结果显示，观察组患者治疗前后胰岛功能指标HOMA-IR、HOMA-β及ISI 的差值高于对照组。说明利拉鲁肽联合达格列净在对血糖起到良好控制的同时，达到“胰岛素节约效应”，减少胰岛素抵抗，提高对胰岛素的敏感性，在一定程度上逆转了胰岛功能损伤的恶性循环，有利于患者病情的控制和转归[19-20]。本研究中，两组不良反应发生率比较无明显差异。提示利拉鲁肽联合达格列净对T2DM 的治疗安全有效，与其他研究结果一致[21]。

综上所述，利拉鲁肽联合达格列净治疗超重和肥胖T2DM 患者，能够有效地降低患者血糖和BMI，解除患者体内高血糖毒性作用，调节糖脂代谢，保护胰岛功能且安全性好。对于改善超重和肥胖T2DM 患者的体重和疗效有重要意义。