不同病程的2型糖尿病患者血清胆红素、25（OH）D3水平与胰岛素抵抗的相关性分析

王翠娟，佟来荣，孙立军，王蕊，陆强，王锐

（1.秦皇岛市第一医院 内分泌科，河北 秦皇岛 066001；2.秦皇岛市第一医院社区分院，河北 秦皇岛 066000；3.秦皇岛市第一医院 泌尿外科，河北 秦皇岛 066001）

维生素D（Vitamin D,VD）是人体重要的营养素，有研究表明，VD 不仅与2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）的发生相关，并且与体内的炎症状态密切相关[1-2]。胆红素是体内衰老的红细胞被肝、脾、骨髓等单核吞噬系统细胞所吞噬及降解的产物，其主要与血清蛋白结合并运输，成为间接胆红素（indirect bilirubin,IBIL），转运至肝与葡糖醛酸结合而转化为直接胆红素（direct bilirubin,DBIL）。近年来有研究表明，胆红素尤其是DBIL，是体内一种重要的抗氧化剂和抗炎因子，不仅与代谢综合征、心血管疾病等患病风险的降低有关，而且在糖尿病及并发症的发生、发展中起重要作用[3-5]。但目前尚缺少不同病程的T2DM患者血清胆红素、VD 水平与胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）相关性的研究。本研究以秦皇岛市第一医院内分泌科收治的T2DM 患者作为研究对象，进行了相关研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2016年5月—2018年8月于秦皇岛市第一医院内分泌科就诊的171 例T2DM 患者作为研究对象。根据T2DM 患者的病程将其分为T2DM-1 组（T2DM病程＜1年）、T2DM-2 组（1年≤T2DM 病程＜5年）及T2DM-3 组（5年≤T2DM 病程＜10年），分别有45、62 和64 例。排除标准： ①患有肝脏、胆道疾病；②存在糖尿病急性并发症、恶性肿瘤及合并可能影响钙磷代谢的疾病；③既往3 个月内有应激史（外伤、手术、精神刺激）；④近期有严重感染、慢性肾脏疾病；⑤正在服用任何可能影响VD 代谢的药物（如维生素或矿物质补充剂、糖皮质激素等）；⑥酗酒。本研究得到研究对象及其家属知情同意并签订知情同意书，由医院医学伦理委员会批准通过。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集研究对象空腹8 ～10 h 后，由经过培训后合格的调查员测量身高、体重、SBP 和DBP，并采集静脉血。计算BMI。

1.2.2 血清学指标检测研究对象均未使用胰岛素治疗，并于抽血前1 天停用胰岛素促泌剂，前1 天晚餐后禁食8 ～10 h，空腹静脉采血，检测FPG、TG、TC、HDL、LDL、TBIL、DBIL、IBIL、FINS、HbA1c及25（OH）D3[6]。计算稳态胰岛素评价指数（homeostasis modeall assessment of insulin resistance,HOMA-IR），HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）或中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，比较用方差分析或H检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验；相关性分析用Pearson 法，影响因素分析用多元线性回归分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组临床资料比较

各组年龄、性别、吸烟、饮酒、BMI、TG、TC及HDL 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。各组病程、SBP、DBP、LDL、FPG、2 hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TBIL、DBIL、IBIL、25（OH）D3及CRP水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），T2DM-3 组病程、SBP、DBP、LDL、FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR 及CRP 较T2DM-1 组、T2DM-2 组高（P＜0.05），FINS、 TBIL、DBIL、IBIL 及25（OH）D3较T2DM-1 组、T2DM-2 组低（P＜0.05）。见表1。

表1 各组临床资料比较

2.2 T2DM-3 组患者HOMA-IR 与各临床指标的相关性

Pearson 相关性分析显示，T2DM-3 组的HOMA-IR与BMI、CRP 呈正相关（P＜0.05），与25（OH）D3、 DBIL 呈负相关（P＜0.05）。见表2。

2.3 T2DM-3 组患者HOMA-IR 影响因素的多元线性回归分析

以HOMA-IR 作为因变量，以BMI、CRP、DBIL、25（OH）D3作为自变量，采用逐步法进行多元线性回归分析，引入水准为0.05，剔除水准为0.1，结果显示，25（OH）D3、DBIL 是影响HOMA-IR 的独立因素（P＜0.05）。见表3。

表2 T2DM-3 组患者HOMA-IR 与各临床指标的相关性

续表2

表3 T2DM-3 组患者HOMA-IR 影响因素的多元线性回归分析参数

3 讨论

IR 不仅是T2DM 的主要病理生理特征，也是高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、动脉粥样硬化等心血管疾病发生的独立危险因素[7]。T2DM、IR、肥胖及心血管病变等代谢性疾病己逐渐被公认为是一种慢性低度炎症疾病[8]。CRP 是反映机体炎症损伤及感染性损伤程度的敏感指标。近几年来，CRP 检测已逐渐作为常用反映机体炎症状态的超敏指标[9-10]。

本研究首先探讨了不同病程的T2DM 患者各临床指标差异，结果显示，病程更长的患者血压、CPR、IR及反映血糖水平的各项指标（HbA1c、2 hPG、FPG）更高。提示病程越长，患者机体炎症状态越严重，发生IR 的程度也更严重，并且因存在血压紊乱，导致其心血管疾病患病风险增加，与以往相关研究结论相符[8-10]。

不仅如此，本研究结果显示，病程越长的患者，还存在明显的血脂紊乱，对机体较为有利的各种抗炎因子，如DBIL、25（OH）D3等水平显著下降，这主要是因为随着病程的延长，患者的β 胰岛细胞功能下降，胆红素、VD 水平下降，机体慢性低度炎症状态加剧。胆红素结构中的共轭双键具有捕获氧自由基的能力，其活化的氢原子能清除氧自由基，保护细胞免受过氧化氢引起的氧化应激损伤，减轻机体慢性炎症状态[11-12]。既往研究表明，DBIL 比IBIL 更易与靶器官或靶分子结合发挥作用，是胆红素最有效的作用形式，DBIL 与代谢综合征的相关性较其他形式的胆红素更密切[13]。近年来研究发现，生理情况下胆红素尤其是DBIL 是体内重要的抗氧化剂和抗炎因子[14]。有研究表明，适量的胆红素浓度对保护胰岛功能，对糖尿病大血管病变及微血管病变起到保护作用[15]。而VD是生理条件下葡萄糖刺激胰岛素分泌以及维持正常糖耐量的必需物质，VD 缺乏可以降低β 细胞分泌胰岛素量并加重IR，且糖尿病的发病率增加40%。在胰腺组织VD 通过与VD 受体结合，可以调节免疫基因及细胞调亡基因的表达，起到保护胰岛β 细胞，减少细胞凋亡，且通过细胞内的钙离子浓度，调节胰岛素的分泌和释放，通过调控胰岛素受体的表达和胰岛素对葡萄糖转运的敏感性，改善胰岛素敏感性[16-17]。并且有研究表明，VD 水平下降与体内的炎症状态密切相关，补充VD 均能明显降低血清高灵敏C 反应蛋白、血清胰岛素浓度和HOMA-IR[2，18-19]。

进一步分析T2DM-3 组的HOMA-IR 与各临床指标的相关性，结果显示，HOMA-IR 与BMI、CRP 呈正相关，与25（OH）D3及DBIL 呈负相关。说明IR 与肥胖、机体炎症状态、VD 及DBIL 水平的确存在联系，且肥胖和机体低度慢性炎症可加重IR，VD、DBIL 可减轻IR。众所周知，IR 是T2DM 发病及进展的重要因素。早有学者报道，T2DM 患者IR 在发病早期（10年内）上升，之后随着病情的发展IR 水平一直维持在较高水平[20]。而导致IR 的机制，通常包括炎症反应、游离脂肪酸的作用、氧化应激、其他的相关细胞因子（如瘦素、抵抗素）等[21-25]。

本研究多元线性回归分析进一步探讨了T2DM-3组的HOMA-IR 的影响因素，结果表明，DBIL、25（OH）D3是IR 独立影响因素，病程5 ～10年的T2DM 患者其VD、DBIL 水平下降可能加重IR，并很有可能因为机体慢性低度炎症水平升高从而导致IR，进而加速T2DM 的进展。

综上所述，在临床工作中应注意监测病程较长的T2DM 患者的血清VD 及胆红素（尤其是DBIL）水平。但本研究还存在如下局限性，首先是样本量较少，其次是本研究观察时间较短，收集的相关数据未能反映远期影响，未来尚需进一步开展大样本、多中心的前赡性随访研究以证实上述结论。