国际化学品GLP监管体系发展概况与启示

葛海虹，赵静，王蕾，刘济宁，韦洪莲,*

1. 生态环境部固体废物与化学品管理技术中心，北京100029 2. 生态环境部南京环境科学研究所，南京 210042

良好实验室规范(Good Laboratory Practice, GLP)始于20世纪70年代，主要针对当时医药非临床测试中出现的一些影响数据质量的普遍问题，如试验计划不详细、试验过程无法追溯、实验动物管理混乱、试验数据不准确不完整、出具的报告质量低、甚至提供虚假数据等，进而逐步通过立法建立GLP体系来解决上述问题。GLP主要应用于登记、行政许可及满足管理法规所需为目的的非临床健康和环境安全评价试验，适用对象包括医药、农药、兽药、工业化学品、化妆品和食品/饲料添加剂等；应用范围包括实验室试验、温室试验和田间试验。各国实施GLP的目的主要有3点：一是确保测试结果的真实性、完整性和可靠性，为行政审批提供高质量的数据；二是保证测试数据的统一性、规范性和可比性，实现测试数据的相互认可；三是促进测试质量的提高，通过加入数据互认(Mutual Acceptance of Data, MAD)，避免重复试验，节约成本。

美国食品药品监督管理局(United States Food and Drug Administration, US FDA)是最先制定并执行GLP管理法规的监管部门，之后美国环境保护局(United States Environmental Protection Agency, US EPA)、经济合作与发展组织(Organization for Economic Co-operation and Development, OECD)以及日本和英国的相关管理部门等纷纷效仿。我国最早开展GLP的领域是药品，目前已从药品拓展到农药、新化学物质(工业化学品)等领域，相关监管部门分别建立了相应的GLP监管体系。本文以工业化学品为例，系统梳理国内外化学品GLP监管体系特点，分析我国化学品GLP监管现状与问题，提出完善我国化学品GLP监管体系的对策建议。

1 国外GLP监管体系特点(Characteristics of foreign GLP compliance system)

1.1 美国

US FDA在1975年开展毒理学试验检查时，发现一些试验机构在非临床研究中存在原始数据和申报资料不符、试验目的和设计存疑和部分数据造假等诸多问题，为此，提出制订一个可以强制执行的有法律效力的法规。1978年，US FDA通过行政立法，颁布药品注册毒理试验质量管理规范，并列入了联邦法规。

随后，US EPA通过行政立法，根据《联邦杀虫剂、杀菌剂和杀鼠剂管理法》(FIFRA)及《有毒物质控制法》(TSCA)授权，颁布实施2个GLP法规：《杀虫剂、杀菌剂和杀鼠剂管理法 良好实验室规范标准》(FIFRA PART 160—Good Laboratory Practice Standards, FIFRA-GLP)[1]和《有毒物质控制法 良好实验室规范标准》(TSCA PART 792—Good Laboratory Practice Standards, TSCA-GLP)[2]，前者适用于向US EPA提交的用于农药市场准入或研究的任何测试项目，后者适用于任何在美国司法管辖下生产、销售、处理、使用和处置的任何化学物质对人体健康和环境的效应测试项目，于1989年正式实施。

根据TSCA-GLP和FIFRA-GLP法规要求，有毒物质注册提交的GLP数据由污染预防和有毒物质办公室(Office of Pollution Prevention and Toxics, OPPT)负责审查，农药注册提交的数据由农药项目办公室(Office of Pesticide Programs, OPP)负责审查。US EPA执行与合规保证办公室(Office of Enforcement and Compliance Assurance, OECA)则负责GLP遵循监管程序的建立和执行，根据“符合性执行计划”，负责对GLP实验室进行现场检查和数据审核，即GLP执法检查。为此，OECA建立了包括GLP法规、GLP公告文件、GLP项目检查的标准操作程序、被检查的GLP实验室清单和GLP执行响应政策等一系列技术指导文件(表1)[3]。

US EPA的GLP符合性监管以事中事后执法检查为主，仅针对向US EPA提交GLP数据的测试机构进行实验室现场检查和数据审核。检查一般分为3个步骤：(1)预检查筛选阶段：通过搜索GLP实验室信息和项目审核(LISA)数据库，OECA从已经开展GLP测试并提交给化学品安全与污染防治办公室(Office of Chemical Safety and Pollution Prevention, OCSPP)的实验室中选择检查目标，然后设定一系列权重参数，比如上次检查的时间、上次检查结果的偏离严重程度、实验室提交项目的数量以及筛选被检查的实验室清单。有时还会通过其他方式选择实验室，比如收到的投诉数量。在实施现场检查前10天左右，通知被检查实验室。(2)检查阶段或者实验室现场检查：一般来说，常规的检查方式是现场检查时同期开展项目审核。但是在2012年，US EPA建议检查员在实施现场检查前，先对测试机构提交的项目进行审核以了解其GLP遵循情况。(3)检查后阶段：在完成现场检查后，检查员会根据对应的GLP法规下的执行响应政策划分GLP遵循级别，如果检查结果发现有严重的违规情况，会根据相应的法规进行处罚。

表1 美国环境保护局(US EPA)良好实验室(GLP)监管体系文件清单Table 1 Document list of Good Laboratory Practice (GLP) compliance system of United States Environmental Protection Agency (US EPA)

US EPA认为GLP测试机构涉及的测试领域范围及跨度较大，毒理实验质量保证程序较为复杂，对这些实验室进行认可或认证管理是不实际的。

1.2 经济合作与发展组织

1978年，经济合作与发展组织(OECD)商讨制订统一的GLP规范和有效的实施方案，成立GLP工作组。1981年，OECD理事会通过《经合组织理事会关于化学品评估数据互认(MAD)》的决议[5]，指出“成员国以评估为目的和其他用途的有关保护人类健康和环境的按照OECD试验准则和良好实验室规范(GLP)原则产生的数据，在其他会员国应被接受”，该决议规定的政策范围为OECD所有成员国，用于化学品评估产生的安全数据在另一成员国不必再以安全评估为目的进行重复测试。

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1989年，《经合组织理事会关于良好实验室规范符合性建议的决议》建议，通过政府的检查和项目审核来监督GLP的符合情况，以及建立一个成员国间的监控和数据接收部门。该决议还要求各国协调GLP符合性验证系统，以便各国间交流测试研究数据信息时能使用相同的术语，也使各成员国能了解并信赖符合性监督工作。决议主要内容包括：所在国家建立基于实验室检查和项目审核的GLP符合性监督程序；委派一个或多个国家行政部门履行GLP符合性监督；要求测试机构声明测试项目符合GLP原则和国家相关的GLP法规。该决议带有3个附件，分别是符合性监督程序的修订导则、良好实验室检查和项目审核修订导则、关于GLP符合性监督程序信息交流修订导则[6]。

1997年，越来越多的非成员国显示出对化学品评估数据互认协议的浓厚兴趣，OECD出台了《经合组织理事会关于非成员国遵守经合组织理事会关于化学品数据互认的决议》，主要内容包括：非成员国加入数据互认体系的意愿和能力；非成员国加入该体系的权利和义务；非成员国遵守相关规定情况接受检查的要求等。该决议决定适当扩大MAD的国际参与程度，对非成员国开放，并对加入MAD的非成员国提出了相应的程序和要求[7-8]。

依据决议的规定，非OECD国家加入MAD的基本要求和程序主要包括5个方面：(1)本国必须建立GLP实施和监管体系；(2)由相关政府行政部门向OECD递交申请；(3)提交OECD理事会讨论进入正式加入程序；(4)由OECD选派成员国专家到申请国进行GLP符合性检查；(5)在GLP工作组会议上审议通过并报OECD理事会批准。这些前提是提交测试数据的测试实验室必须符合OECD GLP准则。

历经40多年的发展和修订，目前OECD GLP原则已在世界范围内得到广泛接受和实施，适用于医药、农药、工业化学品、化妆品和食品/饲料添加剂等领域。OECD GLP准则和监督管理系列指南是世界范围内GLP管理的基础，包括GLP原则、一致性文件、建议性文件和立场文件等19份指导性文件[9]，如表2所示。

1.3 欧盟

欧盟《关于化学品注册、评估、授权与限制的法规》(Registration Evaluation Authorisation and Restriction of Chemicals, REACH)将所有化学物质纳入到管理范围之内(除去“豁免物质”)，通过单一的法规和统一的方法来控制现有化学物质和新化学物质的生产、上市销售和使用，建立了一套完整的关于化学品登记、评估、许可和限制制度的规定[10]。REACH法规第13条(生产物质固有特性信息的一般要求)第3款和第4款分别对化学物质的固有属性数据(如生态毒理、毒理学数据)试验要求进行了规定。其中，第3款规定：当要求对物质进行试验以获取关于物质固有特性的信息时，则应按照欧盟委员会法规中所规定的试验方法或依照欧盟委员会或化学品管理局认为适当的其他国际试验方法进行此类试验。只要能满足附件XI(调整附件VII至附件X规定的标准检测体制的通用规则)中规定的条件，物质固有特性的信息可按照其他试验方法获取。第4款规定：适用时，生态毒理学和毒理学试验以及分析应按照2004/10/EC号指令[11]所规定的良好实验室规范原则，或欧盟委员会或化学品管理局认可的其他国际标准，并按照新的保护试验动物指令2010/63/EU(取代86/609/EEC)的规定进行。

欧盟REACH法规规定，注册数据需要执行2004/10/EC指令的规定，该指令规定所有从事化学物质(化妆品、工业化学品、药品、食品添加剂和动物饲料添加剂等)对人体、动物的非临床试验和环境影响研究的实验室必须取得官方的GLP认可，只有GLP实验室出具的数据才能被其他成员国和国家接受。而2004/9/EC指令规定各成员国应指定各国行政主管部门负责国内GLP实验室的监督检查和项目审核，由这些机构根据该指令附件1对实验室进行GLP符合性检查，并确认GLP测试项目是否符合GLP规范[12]。如果检查和审核结果符合GLP要求，成员国国家出具实验室的认可声明，声明实验室及其进行的试验符合GLP要求，声明采用如下格式“根据指令2004/9/EC，(具体时间)，开展了GLP符合性评估”。因每个成员国的测试机构数量、测试机构类型、监管机构设立、管理范围和安排等不同，每年各成员国须编写本国的GLP执行情况报告，向欧盟委员会和法定委员会提交其检查的实验室名单、执行检查的时间以及简要的检查结论，并将检查结果告知其他成员国。

表2 经济合作与发展组织的良好实验室规范(OECD GLP)监管体系文件清单Table 2 Document list of Good Laboratory Practice compliance system of Organization for Economic Co-operation and Development (OECD GLP)

续表2序号No.文件名称Name of documents19试验样品的管理、识别和使用(2018年)Advisory Document of the Working Group on Good Laboratory Practice on the Management, Characterisation and Use of Test Items (2018)

各成员国必须建立GLP符合性管理计划，目的是确保本国试验机构执行GLP管理规范，数据满足要求。GLP符合性管理计划主要内容包括：计划管理的范围和程度；测试机构在计划范围内的GLP符合性声明(管理法规下的健康和环境的安全性数据强制要求是GLP数据，因此，如果测试机构符合国家监管机构的GLP管理要求，需要有相应的程序声明其符合GLP)；建立测试机构检查和项目审核的信息清单；规定检查员具有进入试验机构和获取数据的权利(包括样本、标准操作规程和其他文件等)；说明测试机构GLP检查流程和报告审核流程；说明测试机构检查报告审核的后管理程序等。

欧盟GLP工作组规定每2年执行一次GLP检查，一般各成员国会规定2～3年实施一次检查。不同机构的检查耗时不同，有的检查时间较长，比如在比较大型的测试机构，检查时间可能会达到10 d。检查员会检查所有与GLP相关的文件和程序，并对正在进行或完成的项目进行审核。检查结束后，检查员会给出其发现的问题，但是大多数检查员不会立刻给出机构符合性的结论，会在收到各机构的整改措施后给出结果。除了常规的机构检查，还会应各数据受理部门或国外监管部门的要求，开展项目审核。大多数情况下，这些有因项目审核，会比常规机构检查中开展的项目审核更为复杂和具体。

1.4 日本

1973年，日本颁布《化学物质审查与生产控制法》(Act on the Evaluation of Chemical Substances and Regulation of Their Manufacture)(简称化审法)，建立了日本工业化学品申报和评估体系。2009年，新修订的《化审法》实施，化学物质管理由“危害”管理向“风险”管理转变。2011年，日本厚生劳动省、环境省和经产省联合对《新化学物质测试试验机构GLP符合性规定》进行了修订，要求在执行新化学物质测试、优先评估化学物质和监视化学物质危害性调查中，开展实验的机构必须符合GLP原则。根据法规赋予的职责和管理权限，厚生劳动省(Ministry of Health, Labor and Welfare, MHLW)主要负责毒理学测试审核，经济产业省(Ministry of Economy, Trade and Industry, METI)主要负责生物蓄积和生物降解测试的审核，环境省(Ministry of the Environment, MOE)主要负责生态毒理学测试的审核，同时它们各自还兼具制定相应的GLP指南和规定的职能。

以日本环境省的GLP监管为例，日本环境省GLP监管范围包括：(1)根据《化审法》第3章或第7章规定，以新化学物质生产、进口或出口申报为目的，或者根据《化审法》第10条第1款规定，以提交优先评估化学物质特性测试结果为目的，或者根据《化审法》第10章第2条或者14章第1条，以提交化学物质危害特性测试报告为目的，开展生态毒理测试的机构或者机构雇员(以下简称“申报人”)；(2)受申报人(包括委托实验室，以及申报表上提供测试结果的国外厂商的实验室)委托，开展生态毒理测试的试验机构；(3)应申请人要求，根据指南对测试机构的GLP符合性进行检查，检查员包括日本环境省GLP官员和技术专家[13]。

日本是OECD成员国之一，遵从OECD GLP原则、监管程序和技术准则。同时，为给其国内化学品GLP机构符合性检查提供依据，日本环境省研究制订了相应的管理体系文件，包括GLP遵循监督管理程序和检查手册、配套表格等，如表3所示[14]。

表3 日本环境省化学物质GLP管理体系文件清单Table 3 Document list of GLP compliance system of Japan

2 我国化学品GLP监管现状与问题(Current Situation and Problems of GLP Compliance in China)

2.1 监管现状

2003年，原国家环境保护总局发布实施《新化学物质环境管理办法》对新化学物质实行生产前和进口前申报登记制度，规定新化学物质生态毒理学数据必须包括在中国境内用中国的供试生物完成的测试数据。为保证新化学物质登记测试数据的真实性、准确性，自2008年开始，原环境保护部参照OECD GLP原则，启动新化学物质生态毒理测试实验室检查。2010年《新化学物质环境管理办法》修订实施，第19条明确规定“为新化学物质申请提供测试数据的境内测试机构，应为环境保护部公告的化学物质测试机构，并接受环境保护部的监督和检查。境内测试机构应当遵守环境保护部颁布的化学品测试合格实验室导则，并按照化学品测试导则或化学品测试相关国家标准，开展新化学物质生态毒理学特性测试”，为开展化学品GLP监管工作提供了法规保障。2012年原环境保护部制定发布《化学品测试合格实验室管理办法》，将OECD GLP原则要求引入化学品GLP监管，标志着我国化学品GLP建设向前迈出了重要一步。

2016年，原环境保护部对GLP的监管模式做了调整，由事先检查考核变为事中事后监管。为配合新的管理模式，原环境保护部发布《关于规范化学品测试机构的公告》(2016年第85号)[15]、《新化学物质环境管理登记生态毒理测试数据现场核查指南(2017年第70号)》[16]，作为开展新化学物质测试数据质量监管的依据，强化了对提交的新化学物质生态毒理测试数据的现场核查和信息公开。公告发布实施后，自2017年起，生态环境部正式取消化学品测试机构评审及公告制度，要求为新化学物质登记提供注册数据的境内机构，进行GLP符合性自我检查，并就是否遵从GLP原则发表自我声明。加强信息公开，要求测试机构在其官网进行信息公开，包括测试机构名称、地址、法人或机构负责人、生态毒理测试项目和仪器设备等信息。加强对测试数据的审核和后期监管，针对提交的新化学物质登记测试数据进行审核，建立风险监管机制，对于不符合GLP原则的测试数据一经查实，不予用于新化学物质注册登记。对提供虚假声明的、伪造原始记录的、伪造测试结果的和出具虚假报告的测试机构，依法依规将其失信记录纳入其环境信用记录，并向社会公开。

2.2 存在问题

我国化学品GLP监管体系建设起步较晚，相比较发达国家化学品GLP监管及其已建立的GLP体系来说都存在一定差距。主要表现在：

(1)化学品GLP管理基础薄弱。我国国内开展化学品GLP监管正式起步时间是2012年，依据是原环境保护部部令《新化学物质环境管理办法》，相比美国、日本及欧盟的化学品GLP监管法规和体系来说，我国国内化学物质GLP监管不仅起步晚，而且遵从的法律位阶也较低，仅为一部部门规章。

(2)化学品GLP监管体系不健全。监管部门建立完善的GLP监管体系，是开展国际数据互认的前提。目前，我国国内开展化学品GLP监管配套技术文件只有生态环境部发布的2份公告以及国家认监委发布的GLP原则系列国标，针对开展化学品GLP监管程序、配套表格、检查报告格式和化学品测试试验方法等均未经标准化。

(3)化学品GLP体系监管人员缺乏。发达国家化学品GLP监管均为专职的检查员，其国内药品、农药GLP检查员也日趋专职化，以促使GLP的检查更加公平、公正。但我国化学品GLP的检查员几乎都是兼职，不能满足当前化学品GLP监管体系发展运行的需要，尤其是熟悉化学品GLP体系和化学品测试技术标准同时兼具检查技能的人才更加紧缺。

(4)化学品GLP国际合作与交流较少。化学品GLP监管人力物力缺乏，国务院生态环境行政主管部门尚未与发达国家GLP主管机构建立起固定的合作机制，参与国际GLP相关工作会议与培训交流较少，一定程度上影响了GLP专业人才的建设和培养。

3 经验启示(Experiences and enlightenment)

通过分析研究美国、欧盟和日本等国家和组织的GLP法规要求和监管体系，发现各国实施GLP监管都有明确的法规授权，而且US EPA对农药、工业化学品注册登记数据执行的GLP监管属于执法检查，如果检查过程中出现影响数据质量的严重偏离，US EPA可对开展测试的机构进行民事或刑事处罚。欧盟等成员国对GLP的监管主要采取事前准入的认证制度，各成员国按照本国化学物质管理法规的要求，在遵从OECD GLP原则的前提下，结合各国化学物质管理实际建立本国的化学物质GLP监管体系，同时辅以事中事后检查，管理更为严谨。日本针对医药、农药和化学品分别建立了由不同监管部门负责的GLP监管体系，但因同属OECD成员国，采用的监管模式与欧盟类似。

考虑到国内化学品环境管理的发展历程，如何有针对性地建立既具有中国特色，又能推动数据互认的GLP监管体系，在借鉴学习发达国家化学品GLP监管经验的基础上，提出如下对策建议：

(1)加强化学品专项立法，明确化学品GLP监管的法律授权。在法律层面明确化学品GLP监管的模式，是采用美国式的执法检查还是采用OECD成员国事前准入检查认证，需要统筹考虑国际数据互认的要求以及国内药品、农药现有的GLP监管模式和现有化学品GLP的监管实际。只有在明确的法律授权下，建立集事前、事中和事后全过程的GLP监管体系，才能真正确保化学品测试数据质量。

(2)加快推进GLP监管体系技术支持文件的研究制订。学习借鉴国内外GLP监管体系构建经验，梳理现阶段化学品GLP监管环节，查漏补缺，加快推进化学品测试数据质量管理、化学品测试良好实验室规范准则、检查员手册和化学品测试系列方法等配套文件的研究制订和标准化工作，逐渐完善化学品GLP监管体系，为开展数据互认奠定基础。

(3)加强化学品GLP监管专业人才建设培养。现有化学品GLP体系建设水平基础薄弱，专业人才稀缺，需要监管部门创造更多的机会，如组织参加OECD GLP检查员培训、以观察员身份参加OECD GLP工作组会和邀请外方GLP专家来华授课等形式，逐步提升国内GLP监管人员和专家能力。

(4)建设化学品GLP监管信息化平台。充分利用信息化科技手段，建设集样品管理、试验项目管理、检查专家管理、现场核查和结果公示等多模块协同的化学品GLP监管信息化平台，实现GLP事中事后监管，提高GLP监管效率和执行力度。

(5)积极拓展与国际相关领域的合作交流。加强与国外GLP监管机构间的交流与合作，通过互相参与GLP现场检查实践、人员短期交流互访等合作形式，逐步提高国内GLP检查人员水平和能力。

致谢：感谢生态环境部南京环境科学研究所石利利研究员在文章修改中给予的帮助。