良性转移性平滑肌瘤5例临床病理分析

李 墨，陈 莉，张 勇

子宫肌瘤是育龄妇女生殖器官最常见的良性肿瘤[1]，几乎没有转移能力。子宫以外部位出现组织学良性表现的平滑肌瘤，称为良性转移性平滑肌瘤(benign metastasizing leiomyoma, BML)，主要发生于绝经前妇女，患者既往有子宫平滑肌瘤史或伴有子宫平滑肌瘤手术史，其是一种罕见疾病[2]。BML的临床特点为病理性良性平滑肌细胞增殖，转移灶可以发生于多种部位，通常发生于肺部[3]，其他部位如淋巴结、腹部、深部软组织和骨等处也可发生[4]。BML也可以同时存在于多个器官中，包括肺、肝、肌肉、心脏和盆腔。目前全球报道不足200例，其分子机制及遗传特征均未阐明。本文现收集5例BML，结合临床病理特征、影像学特征等进行分析，并复习相关文献，为临床和病理医师的诊断、鉴别诊断、治疗及预后提供参考。

1 材料与方法

1.1 材料收集2008～2018年中国医科大学肿瘤医院病理科存档的5例BML手术标本，并对其进行复查，包括患者年龄、病史、临床表现、影像学特征、转移部位、治疗及随访。

1.2 方法免疫组化染色采用EnVision两步法。一抗h-Caldesmon、SMA、desmin、ER、PR、WT-1、CD34、DOG1、CD117、STAT6和 Ki-67，均购自北京中杉金桥公司，具体操作步骤严格按试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 临床特点5例患者均为女性，年龄39～53岁，平均44.4岁。5例既往均有子宫肌瘤病史，其中4例在子宫肌瘤手术切除3～20年后于肺、乳腺、前臂、腿部、腹壁等部位发现界限清楚包块，1例体检发现子宫肌瘤但未切除，半年后肺部及腿部发现肿物。在临床症状上，除肺部占位患者会出现无明显诱因咳嗽、咳痰外，其余部位患者大多数无明显症状，多为体检或无意中发现。转移肿物切除术后患者均未接受进一步治疗，临床随防1～11年，均存活(表1)。

2.2 影像学表现CT检查表现为子宫外部位，如肺、肌肉等出现结节灶。肺部转移结节均为单侧多发结节，直径0.5～2.5 cm(图1)；其他部位(乳腺、前臂、腿部、腹壁)均为单发结节，直径2～5 cm，结节均呈类圆形，边界清，边缘光滑，瘤体呈均质的软组织密度，无钙化(图2)

2.3 病理检查原发(子宫)及转移部位(肺部、腿部等)的平滑肌瘤均为球形，多发或单发结节，大小不等，边界清楚光滑，切面灰白色，质韧，漩涡状，部分包膜。镜下可见原发及转移部位的平滑肌瘤均为分化成熟的平滑肌细胞，呈束状平行或编织状排列，密度不均，细胞梭形或卵圆形，核两端钝圆，胞质粉染，细胞异型性不明显，核分裂象未见或偶见(<2个/10 HPF)，无凝固性坏死(图3、4)。

2.4 免疫表型肿瘤细胞肌源性标志物：h-Caldesmon、SMA、desmin均阳性，非肌源性标志物ER(图5、6)、PR、WT-1均阳性，Ki-67增殖指数均<5%；CK、CD34、S-100和CD117、STAT6、DOG1、HMB-45均阴性。

3 讨论

1939年，Steiner首次在子宫多发性平滑肌瘤尸体解剖报告中发现肺内分化良好的平滑肌结节，由此提出“BML”这一概念。

BML的诊断往往需结合既往病史、影像学以及活组织穿刺或手术切除获得的肿瘤标本组织病理学检查；发病年龄23～77岁，好发于35～55岁，常见于行子宫切除术或有子宫肌瘤切除术史的绝经前妇女。最常见转移部位是肺，亦可在其他部位形成肿瘤，如四肢、神经系统、骨、心脏等，甚至多个部位同时出现转移，与国外报道不同。国内大多为单一肺转移病例报道，而本实验选取5例患者中除2例肺转移外，还选取了四肢转移及同时存在多个器官转移病例，其中转移肿物大多实性、少数呈囊性，其边界清楚，大小范围从几毫米到几厘米。转移病灶大多出现在子宫肌瘤手术或治疗后3个月至30年不等，常于体检时偶然发现[5]。肺部CT为散在肺结节，双侧肺结节更常见[6]，可以空洞化，亦可形成囊肿[7]。文献报道36例标本中PET-CT检测提示BML具有低代谢率，类似于其他低度恶性肿瘤，该检测方法有助于鉴别BML和恶性度高的平滑肌肉瘤[8]。本组5例患者中，4例既往有子宫平滑肌瘤手术切除病史，1例影像学提示子宫肌瘤但未行手术切除，直至发生肺和腿转移后才行子宫肌瘤切除术，后经病理检查证实3个部位为同源性，与文献报道的发病情况基本吻合。临床症状除肺部占位患者出现无明显诱因咳嗽、咳痰外，其余部位患者均无明显症状。肺部转移结节为单侧多发，直径0.5～2.5 cm，实性，界清。所有病例均行手术切除，结合病史、影像学和术后病理检查才确诊为BML。

表1 5例良性转移性平滑肌瘤的临床特点

①②③④⑤⑥

病因学假说中，肺BML细胞来源于子宫肌瘤切除时从子宫移出的细胞，或经电动粉碎术后腹膜播散[9]，但没有经历手术的情况下也会发生BML[10]。还有一些病例表现BML细胞缺乏雌或孕激素受体[11]，表明起源部位可能不是子宫，但也有可能是受体下调[12]。肺BML的细胞遗传学研究表明，其有染色体异常。Markowski等[13]观察到细胞存在19q和22q末端缺失，这些染色体异常与既往子宫平滑肌瘤不同，后者通常涉及染色体12q14-15易位和染色体7缺失。可见BML也可能来源于肺平滑肌细胞或含有平滑肌细胞的其他部位。近年大规模平行测序得到基因组证据支持肺BML和子宫平滑肌瘤之间的克隆关系，BLMH、LRP2、MED12、SMAD2和UGT1A8的相同错义突变在子宫肌瘤和肺BML中同时发生[14]。因此BML组织起源和转移机制仍存在争议，未来仍需更高分辨率的平台和更多样本集合检测来进一步验证和探讨。

本组5例患者转移部位的肿瘤与子宫原发性平滑肌肿瘤具有相似的组织病理形态学特征。免疫组化结果显示，平滑肌标记h-Caldesmon、SMA、desmin均阳性，ER、PR阳性率达100%，Ki-67增殖指数<5%。但仍需与以下疾病鉴别：(1)肺转移性平滑肌瘤需与肺原发肿瘤鉴别：①平滑肌瘤病，两者均多发、无包膜、可见下陷的肺泡或支气管上皮，此时病史(子宫肌瘤或子宫肌瘤手术史)是鉴别的关键。②错构瘤，除了平滑肌成分外，往往还有软骨、脂肪、纤维等成分。③淋巴管平滑肌瘤病，临床罕见，肿物囊性居多，直径0.5～5 cm，进展期呈类似蜂窝状的弥漫囊性表现。患者常有呼吸困难及自发性气胸，镜下表现为肺间质中不成熟样的平滑肌细胞的多灶性增生，免疫组化显示肿瘤细胞中HMB-45、actin、ER、PR均阳性。(2)肺外其他部位转移性平滑肌瘤需与间叶源性梭形细胞肿瘤鉴别：①平滑肌肉瘤，肿物增长迅速，一般体积较大，切面灰白色呈鱼肉样，伴出血、坏死及囊性变，细胞具有明显的异型性，病理性核分裂象多见(>5个/10 HPF)，同时伴凝固性坏死，Ki-67增殖指数>60%。②神经鞘瘤，大部分具有完整包膜，切面淡黄色或灰白色，半透明，有光泽，镜下肿瘤细胞分成束状区(Antoni A区)和网状区(Antoni B区)，免疫组化标记S-100蛋白通常阳性，而肌源性标志物阴性。③间质瘤，胃肠道及盆腹腔、腹膜后均可发生，周界相对清楚，呈结节状或多结节状，大多数病例免疫组化标记CD117、CD34、DOG1均阳性，Ki-67增殖指数不一。④孤立性纤维性肿瘤，肿物呈圆形或类圆形，境界清楚，瘤细胞间可见形状不一的胶原纤维，肿瘤细胞中CD34、BCL-2、CD99、STAT6通常阳性。

目前，BML尚无统一标准治疗方案；有症状的BML首选手术切除。BML表现为激素依赖性生长，雌激素代谢物可促进诱变，从而产生BML[15]。已有研究表明对此类患者使用激素疗法，如GnRH类似物，选择性雌激素受体调节剂，选择性孕酮受体调节剂和芳香酶抑制剂的治疗方法有助于缩小肿瘤大小[16]。在不能手术的病例中，双侧卵巢切除术和激素治疗也是很好的替代方法。也有研究表明单侧卵巢切除术足以引起肺BML的消退[17]。

综上所述，现阶段BML的良性生长模式已得到普遍认可，虽然其转移机制尚不清楚，但预后一般较好。本组诊断中仍以影像资料、组织病理学结果为主要诊断标准。因其好发于育龄期妇女，特别是既往存在子宫肌瘤病史，在转移结节诊断上应结合病史加以鉴别，必要时推荐多学科诊疗讨论。