原发性下消化道上皮样血管肉瘤3例临床病理分析

张 波，岳振营，苗 杰，王 慧，孙晓辉，孙雪梅，李文雪，董艳光

血管肉瘤是由血管内皮细胞或向血管内皮细胞分化的间叶细胞来源的恶性肿瘤，不足软组织肉瘤的1%[1]。全身各部位均可发病，但以皮肤、乳腺、软组织和骨等部位常见[2]，也有原发于胸膜的报道[3]。上皮样血管肉瘤(epithelioid angiosarcoma, EAS)是血管肉瘤的一个亚型，组织学表现为瘤细胞类似于上皮样细胞。发生于胃肠道的血管肉瘤临床罕见，多位于胃和小肠，发生于结直肠的血管肉瘤则极为罕见，文献报道不足20例。肿瘤多突出于管腔形成结节状，表面有溃疡形成，临床表现与同部位其他恶性肿瘤类似。病理形态学观察结合免疫表型是诊断EAS的主要依据。本文收集3例原发性下消化道EAS，探讨其组织学形态、免疫表型和鉴别诊断，以期提高临床与病理医师对肿瘤的认识和警惕性，避免误、漏诊。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2005年1月～2019年5月广东医科大学附属第三医院病理科、山东省胜利油田中心医院病理科诊断的3例下消化道原发性EAS，均经两名病理医师再次复阅。例1男性，68岁，因上腹部隐痛1个月加重3天伴呕吐入院，CT示小肠下段占位并肠套叠，考虑小肠胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)可能。临床在全麻下行部分回肠及肿物切除术。例2女性，74岁，因上腹部疼痛伴夜间无明显诱因呕吐1次入院。患者曾因“肠套叠并肠梗阻”行剖腹探查术、肠套叠手术复位、小肠部分切除术、肠粘连松解术。入院行CT示小肠占位并肠套叠，考虑肿瘤可能。例3男性，75岁，因右下腹部隐痛3个月加重伴黑便2天入院。行肠镜检查示升结肠见一占位性病变，肠镜无法进入，肿物表面灰黑色，取活检时导致出血不止，行全麻下右半结肠及肿物切除术送常规病理检查。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，4 μm厚连续切片及HE染色，光镜下观察。免疫组化采用EnVision法，抗体包括CKpan、CK18、HMB-45、Melan-A、CD45、desmin、CD31、CD34、EGR、Fli-1、VEGFR3、D2-40、DOG1、CD117、Ki-67等。一抗和EnVision试剂盒，均购自福州迈新公司。

2 结果

2.1 眼观例1：部分小肠及肿物切除标本，肠管长12 cm，剪开周径4.2～6.5 cm，距下切缘5 cm处见一隆起型肿物，大小3.8 cm×3.5 cm×3.0 cm，肿物表面暗红色，质韧，侵及肠壁全层。例2：部分小肠及肿物切除标本，肠管长18 cm，剪开周径5～8.5 cm，上端肠腔扩张，距下切缘6.3 cm处见一隆起型肿物，大小4.2 cm×3.5 cm×3.0 cm，肿物切面灰白色及暗红色，质韧，侵及肠壁全层(图1)。例3：回盲部肠管切除标本，回肠长6.0 cm，剪开周径5.5～6.0 cm，黏膜面光滑，结肠长16 cm，剪开周径6～8.5 cm，距回盲瓣3.8 cm处见一隆起型肿物，大小6.5 cm×5.5 cm×5.0 cm，肿物表面呈灰褐色，糜烂坏死；肿物切面灰褐色及灰黑色，质韧，侵及肠壁全层。

2.2 镜检肿瘤表面可见浅溃疡形成并表面糜烂坏死，溃疡下肿瘤细胞呈弥漫性分布，实性片状及交织网状排列(图2)。实性区瘤细胞呈上皮样，表现为核大空泡状，可见多少不等的核分裂象，胞质丰富，淡染嗜酸。瘤细胞核大小不一，偏位或居中，核染色质淡染，可见明显核仁(图3)。局部瘤细胞胞质内可见小微腔，腔内见红细胞。网状区见粗细不等条索状结构相互吻合成裂隙样结构，裂隙内充满红细胞并见“血湖”形成(图4)。肿瘤细胞在肠壁间穿插浸润性生长并包绕肌组织。例2可见显著异型的瘤巨细胞(图5)。瘤组织浸润肠壁全层至外膜脂肪组织，可见神经侵犯及脉管内瘤栓。

2.3 免疫表型3例肿瘤细胞CD31(图6)、CD34、ERG(图7)和Fli-1均呈强阳性，其中例1中CKpan呈阳性；CK18呈弱阳性，HMB-45、Melan-A、CD45、desmin、DOG1、CD117均阴性，Ki-67增殖指数为50%～70%。

2.4 FISH检测3例原发性下消化道EAS采用FISH行MYC基因检测，均未发现MYC基因扩增(图8)。

3 讨论

血管肉瘤是一种瘤细胞在不同程度上重演内皮细胞形态、免疫表型和功能特点(血管形成)的恶性间叶源性肿瘤。其发生率不足软组织肉瘤的1%[1]。血管肉瘤可发生于身体的任何部位，多数发生于皮肤和浅表软组织，1/3的患者发生于皮肤，特别是头皮，1/4的患者发生于软组织，包括肢体、躯干、头颈部、腹部和腹膜后，其余发生于乳腺、心脏、肝脏、脾脏和骨等实质脏器，少数病例可发生于大血管(特别是做过合成性血管移植者)。血管肉瘤也可发生于其他肿瘤的基础上，如酒色痣、血管瘤、淋巴管瘤、良性与恶性神经鞘瘤[4]、恶性生殖细胞肿瘤及平滑肌瘤，但均非常罕见。EAS是血管肉瘤的一个亚型，组织学表现为瘤细胞类似于上皮样细胞。原发于胃肠道的EAS临床罕见，多数位于胃和小肠，发生于结直肠的EAS则极为罕见。

①②③④⑤⑥⑦⑧

EAS临床表现与消化道癌的表现基本相似。组织学形态在各病例之间甚至在同一病例之间也有较大的差异，但至少在局部可见血管形成。肿瘤常侵袭性生长，呈弥漫性、实性片状及交织网状分布。肿瘤细胞呈上皮样，表现为核大，空泡状，核仁明显，可见多少不等的核分裂象。多数肿瘤内可见不规则的血管腔形成，部分病例血管腔隙不明显，上皮样瘤细胞可呈实性片状分布。肿瘤内常见出血、囊性变和坏死，也可见含铁血黄素沉积及嗜中性粒细胞浸润。免疫组化标记在EAS诊断及鉴别诊断中起重要作用，vimentin恒定阳性，且至少有一种内皮细胞标记阳性[5]，CD31和Fli-1是最敏感的内皮标志物[6]。ERG和Fli-1在大部分良、恶性血管肿瘤中表达。半数以上高级别EAS中CD34失表达。EAS可表达上皮标记CK和CK7，偶尔EAS向淋巴管内皮分化，表达D2-40、VEGFR，Ki-67增殖活性通常较高。血管肉瘤的致病原因未明，慢性淋巴水肿是皮肤与软组织血管肉瘤比较公认的易感因素。其他长期慢性刺激可能为肿瘤诱发因素，如放射线照射、组织长期异物刺激、二氧化钍和含砷化学物质等，可能与肿瘤的发生有关。原发于下消化道的EAS发病原因是否与上述病因相关尚有待于进一步研究，但作者认为各种因素导致淋巴管受阻，使淋巴管内皮细胞生长和增生失控是导致血管肉瘤发生的重要因素，同时包括肠壁内慢性血管淤积导致血管内皮细胞增生，进而演变为血管肉瘤样改变。血管肉瘤可有FLT1和AKT3的过表达，新近报道显示[7]，与血管生成相关的PTPRB和PLCG1基因在血管肉瘤中有突变。另有约9%的病例显示CIC异常，7%的病例KDR基因突变。

3.1 鉴别诊断消化道EAS需与具有上皮样细胞特征的肿瘤鉴别。(1)下消化道转移性EAS：对患者进行全面的体检及影像学等辅助检查，均未发现除消化道以外其它软组织及器官的病变。(2)上皮样细胞型GIST：肿瘤细胞常呈巢状或片状分布，胞质可呈淡染或深染的嗜伊红色，也可呈透亮、空泡状或呈蜘蛛状，部分病例中瘤细胞可显示明显的多形性。瘤细胞常表达DOG1、CD117及CD34，不表达血管内皮标志物，结合分子检测KIT/PDGFRA基因突变易于鉴别。(3)胃肠道透明细胞肉瘤样肿瘤：肿瘤细胞由中等大的卵圆形、多边形或上皮样细胞组成，在消化道壁内呈巢状或片状浸润性生长，还可围绕血管呈假乳头状或假菊形团状，瘤细胞内含有中等量的胞质，淡嗜伊红色或透亮状，核居中，染色质呈空泡状，部分病例可含有破骨样巨细胞。免疫组化标记瘤细胞中S-100及SOX-10均弥漫强阳性，但不表达血管内皮细胞标记，两者易于鉴别。(4)上皮样血管内皮瘤：肿瘤可呈侵袭性生长，主要由嗜伊红色的上皮样细胞或空泡状细胞组成，呈短条束状排列，也可呈散在的单个细胞、小巢状或片状不规则分布，部分瘤细胞的胞质内可见空泡形成，但无大小和形状不规则、相互吻合沟通的交通状或血窦样血管腔隙形成。免疫组化标记瘤细胞表达CD31、CD34、ERG和Fli-1，25%～30%的病例可表达CKpan或EMA。上皮样血管内皮瘤具有特异性的染色体异位t(1；3)(p36.3；q25)，产生WWTR1-CAM-TA1融合性基因，另有小部分病例具有t(X；11)(p11；q22)，显示YAP1-TFE3基因易位。(5)无色素性恶性黑色素瘤：组织学结构及细胞学形态均具有多样性特点，可表现为多种组织学特征，多数瘤细胞胞质较透明或毛玻璃样，常呈巢状排列，而无血管形成区，免疫组化标记瘤细胞S-100、HMB-45及Melan-A均呈阳性，血管内皮标记阴性。(6)上皮样胃肠道平滑肌肉瘤：肿瘤呈不规则散在单个或弥漫成片，向周围组织侵袭性生长，肿瘤细胞短梭形、椭圆形、类圆形，瘤细胞上皮样胞质呈肌样嗜伊红色，异型性较为明显，部分区域可见肿瘤性凝固性坏死及核分裂象。肿瘤细胞表达肌源性标志物SMA、desmin。(7)其他原发或转移至下消化道的具有上皮样形态的恶性肿瘤：如未分化癌、上皮样肉瘤、上皮样恶性神经鞘瘤、恶性上皮样型间皮瘤及间变性大细胞淋巴瘤等，均有其各自的临床特点及免疫组化标志物，且不表达血管内皮标志物，必要时行分子病理检测对鉴别诊断有辅助作用[8]。

3.2 治疗及预后EAS属于高度恶性的软组织肉瘤，临床上尚缺乏有效的治疗手段，原则上应尽可能将肿瘤完整切除，术后辅以广野放疗，但多数进展期患者无法通过手术治疗。新近研究发现P13K下游信号PDK1在血管肉瘤细胞生长过程中扮演着重要角色，PDK1抑制剂是一种更适合血管肉瘤治疗的新靶向药物[9]。Wang等[10]报道200例不同解剖部位血管肉瘤临床表现及预后因素分析，认为肿瘤位置、大小、组织学分级、发病年龄、治疗、肿瘤复发或转移是重要的预后因素。EAS患者多因肿瘤发生转移而死亡，最常见的转移部位为肠旁淋巴结，其次为肺、肝脏、脾脏和骨等。本组3例标本行部分肠管及肿瘤完整切除术，1例术后出血2天死亡，1例术后2个月出现脾脏转移，1例患者随访5个月目前预后良好。由于原发性下消化道EAS极其罕见，病因尚不明确，预后差，治疗尚无统一标准，目前以肿瘤完整切除联合术后放、化疗为主要治疗方案，但效果并不理想，尚有待更多的病例积累及分子遗传学方面研究寻求更有效的治疗方式，提高患者生存率。