电热针干预阴寒凝滞型癌性疼痛患者对中医证候及血液系统安全性影响的临床研究*

何生奇，刘晓林，夏玉卿，王宁军，王 芳，芦殿荣△

(1.中国中医科学院望京医院,北京 100102； 2.中国中医科学院，北京 100102)

癌痛严重影响癌症患者的生活质量[1]，约70%患者的癌痛难以有效控制[2]，是肿瘤内科姑息治疗的难点[3-4]。中医学认为癌性疼痛的主要病机为“不通则痛”以及“不荣则痛”[5-8]。寒主收引，阴寒凝滞，血脉闭塞，经络不通，不通则痛是癌性疼痛的主要病机之一。课题组在我院资助已结题的临床培育项目“电热针减轻含顺铂化疗方案诱导的恶心呕吐临床研究”中发现电热针针刺双侧足三里穴能够减轻含顺铂化疗方案所诱导的急性恶心呕吐反应，改善痰瘀互阻患者的中医证候评分，并且观察到电热针能够减轻部分合并癌性疼痛患者的疼痛评分，可减轻个别患者因服用强阿片类止痛药所致嗜睡以及谵语等神经系统副反应[9-10]。本研究采用前瞻性随机对照的研究方法验证电热针对于改善阴寒凝滞型癌性疼痛患者中医证候的有效性和血液系统的安全性，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

60例阴寒凝滞型中重度癌性疼痛住院患者来自2017年1月—2017年12月中国中医科学院望京医院肿瘤科，根据随机数字表法将上述60例患者平均分成对照组以及试验组，本研究无脱落病例。入组患者男性27例，女性33例，年龄最大75岁，最小38岁。两组患者均以肺癌为主，其中对照组：肺癌13例,消化道肿瘤11例(肝癌2例，胃癌4例,结肠癌4例，食道癌1例)，乳腺癌2例,其他4例(肾癌2例，胰腺癌1例，阴道癌1例);试验组：肺癌12例,消化道肿瘤10例(结直肠癌6例，胃癌2例，肝癌1例，食道癌1例),乳腺癌4例,其他4例(淋巴瘤2例，宫颈癌1例，派杰氏病1例)。两组主要癌种构成，中医证候总积分以及中医症状等一般资料，经检验差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 电热针治疗阴寒凝滞型中重度癌性疼痛患者的一般资料

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照中华人民共和国卫生部医政司编著的《中国常见恶性肿瘤诊治规范》1991年版[11]。(1)病理学诊断：①手术标本经病理、组织学证实者；②经纤维支气管镜、胃镜、结肠镜等采得活检组织标本，经组织学诊断为恶性肿瘤者；③颈和腋下淋巴结、胸壁、胸膜、皮下结节及骨等转移灶活检，组织学表现符合恶性肿瘤诊断标准；(2)细胞学诊断：痰液、胸腹水等细胞学标本，镜下所见符合恶性肿瘤诊断标准；(3)临床诊断：X线、CT、MRI或ECT等证实有骨转移或深部组织转移。

1.2.2 中医证候诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[12]，卫生部“十二五”规划教材·全国高等中医药院校教材·全国高等医药教材建设研究会规划教材《中医诊断学》[13]，结合课题组既往经验制定阴寒凝滞证候诊断标准及积分判断标准，阴寒凝滞证候诊断标准：症状中至少有2个主症方可诊断为阴寒凝滞证，具体详见表2。

表2 阴寒凝滞证候诊断标准及积分判断标准

1.3 纳入标准

①具有明确组织病理学或细胞病理学诊断的中晚期恶性肿瘤患者；②伴有癌性躯体疼痛(深部组织肿瘤侵犯或骨转移疼痛)，中医辨证为阴寒凝滞型(详见表2，患者至少有两个主证)；③预计患者生存期>3个月；④中重度癌性疼痛患者，即采用疼痛数字评分法评分>3分；⑤患者的心、肝、肾脏功能无严重的功能障碍；⑥患者无精神障碍、智力障碍，具有正常的语言表达能力，能够正确的判断自己疼痛和一般情况，能够合作进行疼痛评估以及生活质量评估；⑦患者年龄18～75岁；⑧患者了解并同意治疗。

1.4 排除标准

具备下列任意1项条件：①化疗、放疗或神经阻滞疗法在观察期开始前1个月内用于肿瘤原发部位或疼痛部位；②全身存在非癌性疼痛以及广泛的慢性疼痛因素，如与肿瘤科急症相关的疼痛、与肿瘤相关的其他神经痛以及重度内脏痛(如食管癌胸痛以及肝癌疼痛等)；③患者既往有药物成瘾史或者滥用史；④既往有过晕针的患者；⑤孕妇或哺乳期的妇女；⑥有皮肤过敏性疾病的患者。

1.5 病例脱落、终止标准

①不满足入组标准而被误入者；②不能够遵循治疗方案者(例如受试者不能耐受止痛药的副反应,受试者拒绝电热针针刺治疗者等)。

2 治疗方法

2.1 对照组

只使用强阿片类止痛药作为对症治疗，止痛药的剂量根据2016年第2版NCCN成人癌痛指南确定，试验用药均购自望京医院住院部中心药房。临床试验用药：盐酸羟考酮缓释片由萌蒂公司独家生产(批准文号：国药准字Z52020236)10 mg/片或者40 mg/片，口服，每12 h；硫酸吗啡缓释片由萌蒂公司独家生产(批准文号：国药准字H10980062)10 mg/片或者30 mg/片，口服，每12 h；盐酸吗啡片由青海制药厂生产(批准文号：国药准字H63020014)5 mg/片，必要时服用，解救癌性爆发痛。

2.2 试验组

在强阿片类止痛药治疗基础上联合电热针治疗针刺选穴：双侧合谷穴，关元穴，气海穴，双侧足三里穴，双侧三阴交穴；每日1次，每次持续30 min，连续5 d为1个疗程。针刺操作：患者取仰卧位，取右侧合谷穴位，常规局部皮肤消毒，电热针直刺右侧合谷穴(16 mm)，连接电针治疗仪， 给予60 mA电流，以患者自觉针下有温热、酸胀及电流传导感即得气为度，每日1次，每次持续治疗30 min，同法治疗左侧合谷穴、两侧足三里穴(20 mm)、两侧三阴交(16 mm)、关元(16 mm)，气海穴(16 mm)。本试验用设备DRZ-I型电热针治疗仪由北京华针圣科技发展有限公司无偿提供[注册号：京药监械(准)字2012第2271098号，生产许可证编号：京药监械生产许20010060号，产品标准：YZB/京1121-2012]；配套DRZ-I型电热针购自北京华针圣科技发展有限公司(电热针规格：DRZ-H40，专利号：ZL99 2 48489.8)。

3 疗效观察

疗效观察时间：中医证候总积分、中医症状、血液系统及肝肾功等安全性指标共采集2次,分别在电热针治疗第0天(电热针治疗前1天)、第6天(电热针治疗结束后第1天)进行采集记录。

3.1 主要疗效观察指标

中医证候总积分：根据阴寒凝滞证候诊断标准及积分判断标准进行中医证候总积分评判，具体详见表2，中医证候疗效改善程度比较[14]：即比较两组患者治疗前后中医证候阴寒凝滞总积分改善、稳定、降低的例数所占的百分比，中医阴寒凝滞证候诊断积分判断标准详见表2。显效：症状消失，或症状积分减少≥2/3；有效：症状减轻，或症状积分减少≥1/3，<2/3；无效：症状没有减轻，甚至/或症状加重，或症状积分减少<1/3。改善：显效或者有效例数的百分比,即症状消失或者减轻，症状积分减少至少≥1/3的例数百分比； 稳定：症状未见明显变化，即症状积分减少或者加重<1/3的例数百分比；降低：症状加重，即症状积分增加至少≥1/3的人数百分比；有效=改善+稳定。

3.2 次要疗效观察指标

3.2.1 中医症状 ①恶心；②呕吐；③便秘；④头晕；⑤嗜睡；⑥乏力。分别对比两组治疗前后上述6个中医症状是否消失进行中医症状的疗效评判。

3.2.2 血液系统及安全性指标 ①白细胞；②血红蛋白；③血小板；④肝功、肾功、尿常规，便常规等一般安全性指标；⑤电热针治疗后皮肤的表现，若出现刺痒，疼痛，水泡等应作记录。

3.3 统计学处理

3.4 治疗结果

3.4.1 中医证候积分评价 中医证候总积分差值=治疗前中医证候总积分-治疗后中医证候总积分。经秩和检验的统计学处理，试验组中医证候总积分差值的改善分值大于对照组(P<0.01)，具体见表3。

表3 两组中医证候总积分比较

3.4.2 中医证候疗效改善程度 经秩和检验，两组患者中医证候疗效改善程度差异具有统计学意义(P<0.01)，试验组改善程度优于对照组，具体见表4。

表4 两组中医证候疗效改善程度比较 [例(%)]

3.4.3 中医症状改善对比 对于出现恶心、呕吐、便秘、头晕、嗜睡、乏力的患者，在治疗后通过对比上述症状是否消失的患者例数，经卡方检验试验组恶心(P=0.047<0.05)、呕吐(P=0.033<0.05)、乏力(P=0.014<0.05)改善程度均优于对照组，两组间差异有统计学意义；然而对于出现便秘(P=0.482)、头晕(P=0.916)、嗜睡(P=0.770)症状的患者，经卡方检验两组间差异无统计学意义(P>0.05)，具体见表5。

表5 两组中医症状比较 (例)

3.4.4 血液系统及安全性对比 治疗期间试验组与对照组患者的血常规、便常规、尿常规、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、尿素氮和肌酐等检查均未见特殊异常。两组患者在治疗后白细胞、血红蛋白和血小板的差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。治疗期间试验组未出现刺痒、疼痛和水泡等不良反应。

表6 血液系统安全性影响

4 讨论

新诊断为恶性肿瘤的患者中约有1/4伴有癌性疼痛， 1/3正在接受治疗的患者以及3/4的晚期恶性肿瘤患者合并癌性疼痛，并且1/3的晚期癌症患者为重度癌痛，70%癌性疼痛患者的疼痛难以有效控制，如何提高癌痛疗效是肿瘤内科姑息治疗的研究难点。近年来虽然癌痛治疗取得诸如新型止痛药以及镇痛泵、介入治疗、新型放射治疗、生物治疗和靶向治疗等长足进展，但西医治疗仍存在瓶颈。2018年版的中国癌症疼痛诊疗规范中将针灸及经皮穴位电刺激疗法写入指南[15]，认为此类治疗可作为药物止痛治疗的有益补充，其可能会增加镇痛药的临床效果。作为中医特色疗法的针灸治疗，具有操作方便、安全性高、副作用小、起效迅速、无成瘾性等优点，值得临床重点关注。

我院前身为中医针灸骨伤学院，我科为中西医结合肿瘤科，相对西医院而言，我科收治的患者多为晚期，常合并中重度癌性疼痛。多年来总结发现，轻度癌性疼痛患者的中医辨证多为气血双亏型，给予中药益气养血类汤药联合常规第一阶梯止痛药可有效控制，但是中度以及重度癌性疼痛并中医辨证为阴寒凝滞的恶性肿瘤患者其疼痛尤为难治。传统中医认为恶性肿瘤证属阴寒，恶性肿瘤发生的本质为“阴成形”，癌性疼痛的病理基础是癌瘤，多与阴寒之邪相关。寒为阴邪, 寒性凝滞，寒胜则痛。治疗寒痹的火针疗法最早见于《黄帝内经》，《灵枢·经筋》称之为“焠刺”“燔针劫刺”。电热针治疗仪以中医经络理论和针灸刺法中温针、火针理论为基础，结合现代电子技术而研制成的一种新型针灸治疗方法，其温度恒定，持久，并可调节，具有散寒除湿止痛、疏经通络、行气活血、破坚散结的功效[16]。针刺手法是唤起经络传感和调节气血运行的重要手段，电热针可以强化针刺手法的持续作用，电热针治疗仪采用特殊电学手段将电能转换为热能，在电热针针刺后的留针时间内，可根据患者的机体状态，调整电热针仪的电压，从而准确地调整电热针的温度，温度可控在30～700 ℃，电热针针体前部的针尖最高温度可以烧灼针体周围的组织，起到火针的作用，但针柄及针体根部温度增加却可忽略不计，避免了组织的灼伤，因此电热针治疗仪具有针刺火针、灸疗的综合功效[16]，理论上尤其适合于改善阴寒凝滞型癌性疼痛患者的中医证候。

癌性疼痛严重影响患者生活质量和治疗依存性，西医治疗存在瓶颈，中医治疗有特色，癌性疼痛患者合并的中医证侯中恶心、呕吐、乏力、便秘、头晕及嗜睡严重影响患者的生活质量，中重度癌性疼痛临床上需要使用阿片类止痛药，便秘是阿片类药物最常见的不良反应，发生率90%～100%，便秘不仅出现在用药初期，而且会持续存在于阿片类药物镇痛治疗的全过程；阿片类药物引起恶心、呕吐的发生率约40%，一般发生于用药初期，症状多在1周内缓解，这类不良反应的发生及其严重程度与个体差异有关；嗜睡与初次使用阿片类药物以及年龄偏大相关；头晕的发生率约6%，主要发生于用药初期、晚期癌症以及年老体弱者更易发生。癌性疼痛的治疗除控制肿瘤进展的对因治疗，有效的控制癌性疼痛的对症治疗意义重大，阴寒凝滞型癌性疼痛患者的中医证候如得到有效改善，即可有效改善患者的生活质量。课题组在既往承担的院级课题：电热针减轻化疗诱导恶心呕吐的临床试验时，观察到电热针能够减轻部分合并癌性疼痛患者疼痛评分，可减轻个别痰瘀互阻型患者因盐酸羟考酮缓释片所致嗜睡、谵语的神经系统副反应[9-10]，本研究基于上述发现并结合电热针仪器本身具有火针的特色，以阴寒凝滞型癌痛患者作为研究对象，以双侧合谷穴、关元穴、气海穴、双侧足三里穴、双侧三阴交穴作为施针穴位，研究发现电热针能够改善阴寒凝滞型患者癌性疼痛患者中医证候总积分，证实了电热针适用于阴寒凝滞型癌性疼痛治疗的理论假设；电热针针刺双侧合谷穴、关元穴、气海穴、双侧足三里穴、双侧三阴交穴能够改善癌性疼痛患者的恶心、呕吐、乏力症状，可能与电热针本身的治疗效果以及对症选穴相关，足三里为足阳明胃经之合穴，胃的下合穴，为本经脉气所入，具有健脾和胃、通腑化痰、升降气机和调气和血之功；三阴交为足太阴脾经腧穴，足三阴经之交会穴，具有健运脾胃、滋补肝肾、通经止痛和补养精血之效；合谷为手阳明大肠经之原穴，具有和降胃肠和通经活络和镇痛安神的作用；关元穴为小肠募穴，足三阴、任脉之会，与众经脉关系密切，具有培肾固本、补益元气、回阳固脱、温阳散寒和解痉止痛之效；气海穴为任脉要穴，精气汇聚之处，具有调畅气机、补虚固本和理气止痛之效[17-18]。此五穴相互为用，脏腑双调，通经活络,行气活血，共同达到温阳散寒、理气止痛之效，兼顾调畅气机、和胃降逆和补肾健脾益气的作用。此外，本临床观察共计入选60例患者，共分两组：对照组和试验组，每组30例，其中对照组在入组前发生恶心、呕吐、便秘、头晕、嗜睡、乏力等中医症状的患者分别为(例)：22、21、24、16、9、16，按照实验方案执行后发现对照组上述症状消失的患者分别为(例)：6、8、8、5、3、5；而试验组在治疗前存在上述中医症状的患者例数分别为：27、26、28、9、10、13，治疗后发现试验组上述症状消失的患者分别为(例)：15、18、12、3、4、10；在我科所选患者的胃肠反应发生率较高，尤其是便秘发生率两组均超过80%，接近文献报道强阿片类药物所致便秘发生率90%～100%，便秘不仅出现在用药初期，而且会持续存在于阿片类药物镇痛治疗的全过程；我科入组的两组患者恶心、呕吐发生率均70%以上，高于文献报道的40%，考虑为入组患者均为住院患者，病情较一般患者为重，但两组患者治疗前对比中医症状之间差异无统计学意义，具有可比性，治疗后两组有统计学意义，提示电热针能够减轻恶心、呕吐；乏力是恶性肿瘤最常见的合并症，该中医症状与西医癌因性疲乏相似，参照最新的 NCCN指南将癌因性疲乏定义为一种痛苦的、持续的、主观上的、与躯体和情绪或认知方面有关的疲乏感， 其与癌症或癌症的治疗有关而与近期的活动量无关，与一般疲劳不同，一般不能通过休息和睡眠来减轻，严重影响到患者的日常生活及生命质量，本研究纳入的病例两组乏力发生率均在40%以上，患者的乏力与癌症患者本身疾患以及强阿片类药物的副反应导致乏力相关，本研究结果显示电热针治疗在改善阴寒凝滞证的同时又能够改善患者的恶心、呕吐、乏力症状；并且具有较好的血液系统以及肝肾功能安全性。由于改善了患者的恶心、呕吐以及乏力，有效提高了患者生活质量，对于临床而言，不仅增加了患者的治疗依从性，也为患者接受下一步系统治疗带来可能性。但是此次研究同时显示电热针在改善患者便秘、头晕、嗜睡的中医症状方面，并未与对照组显示出统计学意义，其可能的原因与样本量偏小、治疗时间相对偏短相关，如有可能可增大样本量，并延长治疗时间可能会获得更加客观的结果，至于其内在机制尚待揭示。