双倍剂量氯吡格雷用于急性冠脉综合征患者介入治疗后的效果观察

双江

作者单位：300140 天津，天津市第四中心医院

急性冠状动脉综合征(ACS)包括急性ST段抬高性心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不稳定型心绞痛[1]。介入治疗是ACS常见的治疗手段之一，主要是通过人为方式恢复阻塞血管的血液循环，进而改善心肌供血、供氧[2]。由于介入治疗留置的支架属于外源性物质，因此术后需要接受规律的抗血小板凝聚治疗，最常用药物组合为阿司匹林和氯吡格雷双抗治疗[3]。然而有报道称，部分介入治疗后的ACS患者可出现氯吡格雷抵抗(CLR)，而这一抵抗现象在糖尿病、吸烟人群中更为常见。因此，如何在介入术后避免CLR的出现，对于减少不良心血管事件(MACE)具有积极意义[4]。为此，本研究采用随机对照的方法，探讨介入治疗后接受双倍剂量氯吡格雷治疗，对血小板凝聚的改善作用及评估其用药风险。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2015年1月—2018年12月我院收治的ACS并经介入治疗的患者320例，ACS诊断参照《内科学》相关标准[5]。纳入条件：年龄≤75岁；首次发病且发病时间≤12 h；无止凝血功能障碍；无重要药物代谢脏器，如肝、肾等功能异常；既往无明确用药依据，在接受介入治疗前存在噻吩吡啶类药物抵抗。排除条件：血小板计数＜100×109/L或＞500×109/L；存在阿司匹林或者氯吡格雷用药禁忌证；在介入治疗前24 h内接受抗纤溶治疗；不同意本研究初始双倍剂量用药方案；无意愿参与本研究。采用随机方法将纳入患者分为观察组和对照组各160例，两组患者各项基线资料见表1。本研究已履行告知义务并且严格执行伦理审查。

1.2 治疗方法两组患者入院后均常规进行术前评估，在满足手术条件后进行支架植入术(PCI)，术中根据阻塞冠脉部位和程度决定留置支架数量。对照组术后用药方案：阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d，连续用药12个月。观察组术后用药方案：阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷150 mg/d，连续用药3个月；之后改为阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d，连续用药9个月[6]。

1.3 评价方法比较两组治疗后的血小板聚集情况和MACE发生情况。血小板聚集情况指标包括：二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率(PLADP)和花生四烯酸诱导的血小板聚集率(PLAA)。前者诱导药物为5 μmol/L的二磷酸腺苷2.5 μL，以40%作为临界点；后者诱导药物为1 mmol/L的花生四希酸10 μL，以20%作为临界点[7]。血小板聚集相关数据采集时间为介入治疗前和接受抗血小板治疗3个月后。MACE参照《高龄老年(≥75岁)急性冠状动脉综合征患者规范化诊疗中国专家共识》[8]。MACE相关数据采集时间为介入治疗1年内。

1.4 统计分析采用SPSS 25.0软件作为数据分析工具，以均数±标准差的形式表示计量资料，符合正态分布方差齐的数据比较采用两样本均数t检验；以构成比或者率的形式表示计数资料，比较采用四格表χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组血小板反应情况比较两组治疗前PLADP和PLAA组间差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后PLADP和PLAA均明显降低，组内差异均有统计学意义(P＜0.05)。而两组治疗后PLADP组间差异有统计学意义(P＜0.05)；PLAA组间差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.2 两组MACE随访情况比较两组主要MACE发生率差异无统计学意义(P＞0.05)；而两组次要MACE发生率差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。此外，强化用药期间对照组出现轻微出现9例(5.63%)，观察组出现轻微出血11例(6.88)，差异无统计学意义(χ2=0.213，P＞0.05)

3 讨论

目前，抗血小板治疗是ACS患者介入治疗后标准治疗方案的重要组成部分，长期以来各版本指南均推荐阿司匹林和氯吡格雷双抗治疗。阿司匹林：生理状态下，人体内花生四烯酸在环氧合酶的作用下转变成前列腺素G2和前列腺素H2。血小板内的血栓素A2合成酶，可将环氧合酶的代谢产物前列腺素H2转变为血栓素A2，从而发挥强烈的促血小板聚集作用。而阿司匹林可使环氧合酶丝氨酸位点乙酰化，从而阻断催化位点与底物的结合，导致环氧合酶永久失活，从而抑制血小板聚集[9]。氯吡格雷：该药是二磷酸腺苷的P2Y12受体拮抗剂，可选择性地抑制二磷酸腺苷与血小板受体结合，并且抑制二磷酸腺苷介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而发挥抑制血小板聚集作用[10]。然而临床实践治疗中发现，部分患者在抗血小板治疗3个月后，出现不同程度的针对氯吡格雷的CLR，因此指南建议可针对氯吡格雷进行适时、适量的强化，但强化时间和剂量的把握目前尚无定论[11]。而本研究中，我们针对强化时间这一点，将氯吡格雷强化用药时间设定在介入治疗后前3个月；针对强化剂量这一点，在保证安全的前提下将其剂量设定为常规基础剂量的2倍。结果显示，经双倍剂量氯吡格雷治疗后观察组患者PLADP组间差异有统计学意，而PLAA组间差异无统计学意义，这说明强化治疗可以改善二磷酸腺苷通路的CLR，而且并未对花生四希酸代谢通路造成影响，即不影响阿司匹林的治疗效果。进一步MACE随访中发现，双倍剂量氯吡格雷减少了介入治疗后次级MACE的发生；且并未明显提高出血不良事件的发生率。综上所述，ACS患者介入治疗之后如果条件允许，可以考虑采用双倍剂量氯吡格雷联合阿司匹林进行抗血小板治疗，以期减少CLR的发生。

表1 对照组和观察组患者基线资料比较

表2 对照组和观察组PLADP和PLAA比较(%)

表3 对照组和观察组主要和次要MACE比较[例(%)]