丙泊酚靶控输注复合舒芬太尼在脑胶质瘤切除术中的应用

苏智霞 杜淑芳 王海云

安阳市第二人民医院，河南 安阳 455000

恶性脑胶质瘤属原发性中枢神经系统肿瘤，是最常见的颅内肿瘤，占颅脑肿瘤40%～50%，具难根治、易复发、病情进展快、预后差等特点，开颅切除术是目前综合治疗恶性脑胶质瘤最有效的方法[1-5]。因手术创面大、位置深，术中需对患者行全身麻醉，以保障患者在无痛、安全中接受治疗，术后恢复尽可能快且好。安全有效的麻醉技术与麻醉药物相配合被证明可缓解患者应激反应，降低术中或术后并发症、死亡发生风险[6]。静脉麻醉与吸入麻醉相比，具有镇痛完全、用药方便、药效发挥迅速且完全、患者术后苏醒快、遗忘性好等优点[7-8]，但早期因可控性较差、麻醉药物蓄积难以迅速消除、麻醉深度难以判断等应用受到局限。随靶控输注技术发展成熟并配合使用超短效麻醉药物，静脉麻醉可迅速到达并稳定维持麻醉深度、血流动力学平衡[9-10]，且由电脑泵控制使用方便、血浆或效应使浓度维持准确，可有效减轻过高/过低的血浆药物浓度引起的不良反应，目前已可媲美吸入麻醉并成为主要麻醉方式之一。丙泊酚为烷基酸类短效静脉麻醉药，起效快、清除快，患者术后苏醒迅速且功能恢复完善，可有效缓解脑肿瘤患者术后炎症反应，保护脑组织，被广泛认可与应用[11-12]。但其镇痛效应较弱，故临床使用时需联合其他强效麻醉镇痛药物以增强麻醉、镇痛效果。舒芬太尼为苯哌啶衍生物，主要作用于阿片受体，较芬太尼更易透过血脑屏障，起效快、镇痛作用强、持续时间长，麻醉和换气抑制恢复更快[13]；在脑功能区手术中与瑞芬太尼比较，舒芬太尼又具唤醒时间短、对心率及动脉压影响小等优势，常用作麻醉性镇痛药[14]。目前，舒芬太尼在使用上更多采用恒速输注，剂量范围大，因其半衰期相对较短，适用于靶控输注，但现对其复合靶控输注研究报道较为少见，其用作麻醉维持时使用靶浓度范围在0.2～0.6 ng/mL，仍无统一标准，不同剂量应用对患者镇痛效果及脑损伤影响差别较大。本研究旨在探究不同剂量舒芬太尼复合丙泊酚靶控输注麻醉对脑胶质瘤切除术患者镇痛及神经损伤的影响。

1 资料与方法

1．1一般资料选取2017-01—2019-06安阳市第二人民医院收治的脑胶质瘤患者为研究对象。纳入标准：(1)临床表征、影像学检查结果符合脑胶质瘤诊断标准；(2)美国麻醉医师协会(ASA)分级为Ⅰ～Ⅱ级；(3)年龄35～60岁；(4)符合相关手术指征，且拟行开颅切除术治疗。排除标准：(1)伴严重精神疾病或智力障碍者；(2)伴严重呼吸系统、心血管系统、内分泌系统或代谢性疾病；(3)术前1个月内接受过其他大型手术治疗者；(4)酗酒者；(5)术前1个月内连续服用镇静药物者；(6)对本研究药物过敏或存在药物配伍禁忌者；(7)术前2周使用过单胺氧化酶抑制剂者。本研究经本院医学伦理委员会审批通过，所有入组患者均知情并自愿参与本项研究，且签署同意书。共入组75例患者，以随机数字表法随机分为A组37例，B组38例。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较

1．2麻醉方法入手术室后常规吸氧，建立外周静脉通路，行血压、心率、心电图(electro cardio gram，ECG)、脉搏血氧饱和度(pulse oxygen saturation，SpO2)及脑电双频指数(bispect ral index，BIS)等常规监测，并于桡动脉穿刺置管行动脉血压连续监测。麻醉诱导：予以丙泊酚(国药准字H20143252，四川国瑞药业有限责任公司)2 μg作为起始靶浓度，之后每分钟按0.3 μg/mL提高浓度，直至患者意识消失(呼之不应且睫毛反射消失)，并将此时的靶浓度作为麻醉维持时的药物浓度；再予以罗库溴铵(国药准字H20123188，浙江仙琚制药股份有限公司)0.9 mg/kg及舒芬太尼(国药准字H20054171，宜昌人福药业有限责任公司)0.5 μg/kg静脉注射，双腔气管导管插管，纤支镜确认导管位置后，连接麻醉机进行机械通气，潮气量(tidal volume，Vt)为6～8 mL/kg，呼吸比(I∶E)为1∶2，氧流量为2 L/min，维持呼气末二氧化碳分压(PETCO2)为35～40 mmHg；麻醉维持：靶向输注丙泊酚及舒芬太尼(A组靶浓度为0.1 ng/mL，B组靶浓度为0.25 ng/mL)，使BIS值稳定在40～60，血压、心率波动幅度控制在基础水平的20%以内，可间断予罗库溴铵0.3 mg/kg追加以维持肌松。

术毕观察患者意识、呼吸等情况，满足拔管条件时予以气管导管拔除，将患者送入麻醉后恢复室(post anesthesia care unit，PACU)。2组术毕均接以自控静脉镇痛泵，药物配方及参数：舒芬太尼2 μg/kg+生理盐水稀释到100 mL，以2 mL/h作为背景剂量，病人自控镇痛(patient controlled analgesia，PCA)剂量为0.5 mL，锁定15 min，持续到术后48 h，控制疼痛视觉模拟(visual analogue scal，VAS)评分≤3分。如VAS评分超过3分，则予以曲马多100 mg肌注进行镇痛补救。如患者出现恶心呕吐症状，则予以甲氧氯普胺100 mg静脉注射。

1．3观察指标(1)围术期麻醉药物用量及术后补救镇痛率。(2)苏醒时间及拔管时间：以停止泵入麻醉药物到叫患者可听见并配合睁眼、伸出舌头的时间间隔为苏醒时间；以停止泵入麻醉药物到拔掉气管导管的时间间隔为拔管时间。(3)神经损伤指标：检测2组不同时间点[麻醉诱导前(T0)、手术结束时刻(T1)、术后1 h(T2)、术后12 h(T3)、术后24 h(T4)]血清S-100β蛋白(S100β)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平评估神经损伤程度，采用免疫酶联吸附法(ELISA)进行检测，每时间点采集外周静脉血样5 mL，离心分离血清于-20 ℃保存待测，检测严格按照试剂盒说明书操作，试剂盒均购自上海酶联科技生物有限公司。(4)不良反应。

2 结果

2．1围术期麻醉药物用量及术后补救镇痛率2组围术期丙泊酚及舒芬太尼用量比较差异无统计学意义(P>0.05)；B组术后补救镇痛率明显低于A组(P<0.05)。见表2。

2．2苏醒时间及拔管时间2组术后苏醒时间及拔管时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2．3神经损伤指标T0时刻，2组血清S100β、NSE水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。对2组不同时间点血清S100β、NSE水平进行重复测量方差分析，2组T1、T2时刻血清S100β、NSE水平均明显上调(P<0.05)，T3、T4时刻血清S100β、NSE水平显著下降(P<0.05)，且B组T1-T4时刻S100β、NSE水平均较A组更低(P<0.05)。见表4、表5。

表2 2组围术期麻醉药物用量及术后补救镇痛率比较

表3 2组苏醒时间及拔管时间比较

表4 2组不同时间点S100β水平比较

表5 2组不同时间点NSE水平比较

2．4不良反应2组术后不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组不良反应发生率比较 [n(%)]

3 讨论

脑胶质瘤呈侵袭性生长，不同类型、不同部位肿瘤体征、症状不尽相同，且术后复发快、预后差，为神经外科治疗中难治性肿瘤之一[15]。开颅切除术可明确肿瘤性质、缩小肿瘤体积、缓解高颅压症状、恢复脑脊液循环通畅，延长患者生命并为后期综合治疗创造机会，缓解脑胶质瘤临床症状最为直接有效[16-17]。脑部因中枢神经密集，神经功能是否完好对患者预后意义重大，因而颅脑手术对术中麻醉提出了更高要求[18]：术中麻醉维持镇静及镇痛效果好，对颅内压和代谢无增高作用，患者无术中知晓，停药后可迅速恢复意识，无严重神经/心血管系统不良反应。临床上脑胶质瘤切除术常采用静脉复合麻醉，全凭静脉麻醉可发挥各麻醉药物特点，起效快、镇痛完全、无污染、对呼吸道无刺激、生理扰乱轻、不良反应少、苏醒快、用药方便[19]，而随靶控输注技术的加入可增强其可控性，保证可迅速到达并维持麻醉深度，减轻患者围术期应激反应，可降低术中并发症发生风险[20-22]。舒芬太尼为高选择性-阿片受体激动剂，注射给药起效快、停药后恢复迅速、无蓄积，亲脂性高，易通过血脑屏障，可迅速在脑内达到有效浓度，镇痛作用较芬太尼强5～10倍，治疗指数则高近100倍，术中常用作强效麻醉镇痛药。大量研究表明，在各类手术中舒芬太尼配合超短效静脉麻醉药物丙泊酚，可稳定患者血流动力学。本研究发现，2组围术期丙泊酚及舒芬太尼用量比较差异无统计学意义，但B组术后补救镇痛率却更低，且2组苏醒时间和拔管时间及不良反应发生率比较均无明显差异，可能因本研究将BIS值维持在40～60，可有效避免患者出现术中知晓[23]，但可能脑部神经因手术损伤痛阈值降低[24-25]，小剂量舒芬太尼与丙泊酚协同作用较小，需追加剂量以满足围术期镇静、镇痛需求，而大剂量则可直接保持麻醉镇痛深度，因舒芬太尼代谢物去甲舒芬太尼仍具药理活性，在术后停止，患者体内需要浓度仍可达镇痛作用，满足术后镇痛需求。故本研究表明较高靶浓度舒芬太尼联合丙泊酚镇痛效果更好，并不会延长术后苏醒时间和拔管时间，不增加不良反应发生风险，安全性好。

切除术不可避免对脑组织造成损伤，而手术刺激和癌痛刺激产生的应激反应、炎症反应均可对神经细胞造成影响。当脑外伤发生时，胶质细胞、神经元被破坏，S100β及NSE将被大量合成与释放，通过受损的血脑屏障进入体循环[26-27]。S100β是神经系统特异性蛋白，可作中枢神经系统受损的早期标志物，当S100β含量达高浓度时具神经毒性，会损伤神经元细胞甚至诱导凋亡，浓度越高损伤越大[28]。NSE存在于神经元中，在神经细胞受损时进入脑脊液和体循环，是中枢神经系统损伤的特异性生化指标，其血清含量与神经元损伤程度呈正相关[29]。因此，检测S100β、NSE水平对于评估患者神经功能损伤程度有重要意义[30]。本研究发现，B组在T1-T4时刻S100β、NSE水平均较A组更低，这可能与丙泊酚联用舒芬太尼可抑制炎症反应、产生脑保护效应有关，而较大靶浓度舒芬太尼则产生的作用更强，提示较高靶浓度舒芬太尼联合丙泊酚可降低血清S100β、NSE浓度，对神经细胞损伤程度更小，与研究发现舒芬太尼可减轻患者术后脑损伤结果一致[31]。

0.25 ng/mL靶浓度舒芬太尼联合丙泊酚靶控输注全凭静脉麻醉在脑胶质瘤切除术中更为合适，镇痛效果更好，可有效下调血清S100β、NSE水平，保护神经元，且并不增加术后苏醒、拔管时间和不良反应发生率，安全性良好。