带肌蒂颅脑修复成形术联合NGF经鼻脑靶向治疗颅脑损伤临床观察

高玉帅 步星耀 闫兆月 孙 勇 禹金良 盛致远

郑州大学人民医院 河南省人民医院，河南 郑州 450003

手术技术和适应证、药物、神经修复及个体化综合靶向治疗等治疗手段的优化进展是提高颅脑损伤的临床疗效的重要保障[1-2]。而去骨瓣减压手术作为治疗急重危颅脑损伤(traumatic brain injury，TBI)的重要方式之一，有效降低病死率改善患者临床症状及预后，但约50%的患者在去骨瓣减压术后不可避免出现颅骨缺损综合征，即环钻综合征(syndrome of the trephined，ST)。ST是去骨瓣减压术后出现一种独特的现象，最初由Grant和Norcross在1939年描述患者在去骨瓣减压术后数周或者数月后会出现头痛、眩晕、注意力不集中、记忆减退、情绪变化和对侧运动性瘫痪等临床症状[3]。目前针对去骨瓣减压术后颅脑损伤的患者普遍采用颅骨修补手术治疗，该手术方式重建颅骨外形，避免对脑组织的直接压迫作用，但无法有效的遏制神经细胞的进一步凋亡，并对脑损伤后的功能修复作用十分有限[4-5]。而带肌蒂颅脑修复成形手术更好的保护了颅骨缺损处稳定的组织结构及增生的血管，有效改善缺损侧的脑血流灌注及代谢，促进神经功能的恢复；联合神经生长因子(nerve growth factor，NGF)通过经鼻腔滴注透过血脑屏障行脑靶向神经营养修复，改善神经细胞的代谢，维持受损神经元存活能力，促进神经轴突的再生，使神经功能得到进一步改善[6]。本研究探讨带肌蒂颅脑修复成形术联合NGF经鼻脑靶向治疗颅脑损伤的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1．1一般资料2016-12—2019-06郑州大学人民医院神经外科诊治的颅脑损伤去骨瓣减压术后患者116例。其中男79例，女37例；年龄16～65(42.87±12.19)岁；颅骨缺损面积7 cm×9 cm～15 cm×16 cm；双侧缺损18例，单侧缺损98例；颅脑损伤原因：脑外伤78例，脑出血23例，脑梗死15例；颅脑修复手术距去骨瓣减压手术时间2～18(4.88±3.30)个月。纳入标准：(1)颅骨缺损范围>7 cm×9 cm；(2)格拉斯哥昏迷评分(Glasgow comma scale，GCS)≥6分；(3)手术中采用统一材质(钛网)修复体。排除标准：(1)灌注造影剂过敏者；(2)年龄<16岁或>65岁；(3)合并脑肿瘤、脑动脉瘤、动静脉瘘等影响脑血管循环的疾病；(4)合并心、肺、肝、肾等脏器功能障碍者。本研究经郑州大学人民医院伦理委员会批准，患者及其家属对治疗方案均知情同意。

1．2方法

1．2．1 带肌蒂颅脑修复成形术：全身麻醉，气管插管后，常规消毒铺巾，沿原去骨瓣减压手术瘢痕切开，自帽状腱膜下分离头皮与肌层，保护硬膜的完整性，保持肌肉及其筋膜与颅内已建立的组织结构完整性，进一步扩大显露颅骨缺损边缘，依据骨窗大小、肌肉及其筋膜厚薄、颅内压水平等建立适宜的肌肉及筋膜蒂窗，保障已建立的血液供应和内环境稳定。同时将修整、塑形后的带肌蒂窗的颅脑三维成形修复体按形态和功能需求进行再加工，保证其稳定性、贴合性，周边用钛钉固定，窗中心的肌筋膜、已形成的假膜及硬脑膜悬吊于钛网，皮下放置引流管。见图1。

图1 手术前后三维重建CT图像及模型示意图 A：术前CT三维重建；B：术后CT三维重建，黑色箭头为颅脑修复材料肌蒂窗Figure 1 Three-dimensional reconstruction of CT images and models before and after surgery：A：pre-operative CT three-dimensional reconstruction；B：post-operative CT three-dimensional reconstruction，black arrow is the muscle pedicle window for craniocerebral repair material

1．2．2 神经生长因子经鼻脑靶向治疗：观察组于术后第1天起给予注射用鼠神经生长因子(商品名为恩经复，未名生物医药有限公司)18 μg溶解于2 mL灭菌注射用水，后经鼻匀速缓慢滴入，1次/d，持续4周。

1．2．3 宝石CT灌注检查方法：采用美国GE公司宝石能谱CT(Discovery CT750 HD)进行检查。分别于治疗前2～4 d和治疗后14～16 d行CT扫描。扫描选择以基底节层面为中心，矩阵512×512，灌注范围25 cm×25 cm，层厚5 mm，灌注管电压固定80 kV，由肘正中静脉团注造影剂欧乃派克，造影剂用量根据0.7 mL/kg 计算，注射速率5 mL/s，造影剂注射后延迟5 s开始扫描。后将灌注数据传输至后处理工作站，使用CT perfusion ADW软件进行分析，获取脑血容量(cerebral blood volume，CBV)、脑血流量(cerebral blood flow，CBF)、平均通过时间(mean transit time，MTT) 和到达峰值时间(time to peak，TTP) 等灌注参数图。选定双侧脑皮质区，基底节区和丘脑相关区为感兴趣区域，分别记录治疗前后相关区域脑组织的CBF、CBV、MTT 和TTP值。见图2。

注：A～C：治疗前CT灌注参数；D～F：治疗后CT灌注参数图2 治疗前后宝石CT脑血流灌注图像Figure 2 Perfusion images of gem CT brain blood flow before and after treatment

2 结果

2．1颅骨缺损患者治疗前后宝石CT脑灌注结果治疗前缺损侧脑皮质区CBF、CBV明显低于对侧，MTT、TTP则高于对侧(P<0.05)，表明治疗前缺损侧脑组织存在脑血流灌注障碍；治疗后缺损侧皮质区CBF值较治疗前显著增高(t=9.030，P<0.001)，治疗后CBV也有明显增高(P<0.01)，表明带肌蒂颅脑修复成形手术治疗有效改善缺损侧脑血流循环；治疗后MTT与TTP虽较治疗前有所下降，相比差异无统计学意义(P>0.05)；治疗前后两侧基底节区和丘脑区的CTP指标虽有所增加，但相比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1、表2。

表1 颅骨缺损患者治疗前宝石CT脑灌注结果

表2 颅骨缺损患者治疗后宝石CT脑灌注结果

2．22组治疗前后FIM评分和GOS评分比较治疗前2组神经功能独立性评分(function independent measure，FIM)、格拉斯哥预后评分(Glasgow outcome score，GOS)相比差异无统计学意义(P>0.05)；对照组治疗后FIM评分、GOS评分较前增加(P<0.05)，观察组治疗后FIM评分、GOS评分高于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 2组治疗前后FIM评分和GOS评分比较 (分，

3 讨论

目前研究表明去骨瓣减压手术继发颅脑损伤的原因主要考虑以下五个方面[7-11]：(1)直接压迫作用：大气压力、增生的瘢痕组织及其他外力作用均可通过骨窗直接压迫脑组织，持续的压迫作用引起继发神经系统症状；(2)脑血流循环障碍：脑组织的移位效应，脑微血管受到压迫或牵拉，血流速度减慢，血流量降低，改变了脑组织的耗氧量和血糖代谢率；(3)脑脊液循环障碍：大气压力及站立位时的重力作用，使脑组织向下移位，致静脉回流受阻和蛛网膜颗粒吸收障碍，进而产生颅内压及脑生理功能的调节失衡；(4)脑血管储备降低：在生理或病理刺激作用下，脑血管通过小动脉和毛细血管平滑肌的代偿性扩张或收缩来维持脑血流的正常，当脑血流灌注压持续下降超出代偿能力时，脑血管储备开始减少，导致脑血容量不足，脑组织出现缺血、代谢减低，引起颅脑损伤；(5)机械性外力的直接打击对脑组织造成原发性损伤，加重神经功能损伤。

由于去骨瓣减压手术对解剖层次的损伤破坏，术后头皮、肌肉、硬脑膜，甚至软脑膜、蛛网膜等组织易形成致密的复合结构，而常规颅骨修补手术难以完整分离组织复合体，造成肌肉组织、硬脑膜甚至脑组织的损伤；特别是去骨瓣减压手术中如未严密修补硬脑膜，术后颞肌直接与部分脑组织接触，术后侧支循环建立，颞肌的血供直接参与脑组织血液循环，二次修补手术时需将稳定组织结构重新解剖分离，局部形成的组织生态环境及血液循环系统遭到破坏，导致脑组织缺血、缺氧甚至引起短期神经功能缺损加重等症状[12-14]。本研究采用带肌蒂颅骨成形颅脑修复手术，带肌蒂窗的颅脑三维成形修复体的轮廓弧度是将颅骨缺损区内组织复合体的分布情况考虑在内的，以保证颅骨和脑的共同修复和保护，并兼顾患者双侧颅脑的对称与美观。该手术方式与传统剥离颞肌和硬膜形成的假膜的方法相比，具有手术操作简单化，组织损伤减小，手术时间缩短，术中出血量减少等优点。不仅恢复了原有的颅腔解剖结构，解除大气压力直接压迫，松解了术区大脑皮质、硬脑膜、骨窗缘及皮瓣之间形成的瘢痕粘连，减少脑表面血管的牵拉与挤压，避免了脑皮质血管长期处于的扭曲-伸直状态，更重要的是保护了原术区形成带肌蒂组织结构及增生的血管，有效的改善脑血流灌注，维持颅内压等内环境稳定，有效促进脑功能恢复[15-16]。

神经生长因子(NGF)经鼻脑靶向治疗可有效促进神经功能的恢复。NGF属于蛋白与肽类物质，是神经系统的生物活性分子，它在神经细胞的生长、发育、成熟、分化中发挥着重要作用，可提高神经细胞对葡萄糖的摄取和利用，促进细胞内线粒体磷酸化，改善神经细胞能量代谢，纠正细胞能量代谢失衡的状态[17-18]。但正常情况下98%的NGF难以通过血脑屏障，因为血脑屏障是血管的精细网络，有大量内皮细胞紧密堆积，将大脑和循环系统分开。目前研究表明NGF经鼻靶向给药后可在大脑中检测到NGF药物浓度，脑脊液中药物浓度尚不能确定，经鼻腔脑靶向给药能够使药物经鼻黏膜通过嗅神经、三叉神经途径在短时间内直接越过血脑屏障到达中枢神经系统，该给药方式具有良好的靶向性，避免了药物的全身吸收及肝、肾清除作用，并且经鼻给药还具有吸收迅速、起效快、无创伤、使用便捷等优点[19-20]。药物进入中枢神经系统后能进一步促进神经元细胞及轴突的生长，维持受损中枢神经细胞的存活能力，对神经细胞发挥保护作用[21]。本研究中对照组治疗后神经功能较治疗前改善，但观察组治疗后神经功能的恢复明显优于对照组，说明神经生长因子能有效的促进神经功能的恢复，改善患者的预后。