子痫前期病人血清相关炎性因子及胎盘生长因子的变化及意义

杨亚文，林小满，孙礼强，张洪文，韩秋峪

作者单位：1徐州医科大学研究生学院，江苏 徐州221004；2徐州医科大学附属医院妇产科，江苏 徐州221004

子痫前期是妊娠期特发性疾病之一，其病因及发病机制尚未完全阐明，主要观点包括：子宫螺旋小动脉重铸不足，炎症免疫过度激活，血管内皮细胞受损，遗传因素，营养缺乏等［1］。临床上将孕34周前发病者称为早发型子痫前期，其具有发病早、病情重、母儿结局差等特点［2］。孕34周及以后发病者称为晚发型子痫前期，其母儿结局相对较好［3］。有研究表明正常妊娠依赖于母胎免疫平衡的建立及维持［4］。在正常妊娠时，母体的Th1/Th2免疫状态向Th2 漂移，而子痫前期孕妇的免疫状态向Th1 漂移。本研究旨在通过研究子痫前期病人血清中Th1及Th2相关的细胞因子白细胞介素12（IL-12），白细胞介素4（IL-4）含量及胎盘生长因子（PLGF）的含量与子痫前期的病情进展的关系，为临床中子痫前期的早发现，早诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2019年1—5月于徐州医科大学附属医院产科住院分娩的子痫前期病人70例，诊断标准参照第9版《妇产科学》［1］。其中早发型子痫前期33 例作为早发组；晚发型子痫前期37 例作为晚发组；同期住院分娩的正常妊娠孕妇30例作为对照组。纳入病人均为单胎，既往无子痫前期及其他不良孕产史，平素身体健康、无基础疾病、且排除其他内、外科合并症。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求，研究对象知情且同意。

1.2研究方法样本采集：抽取入组孕妇入院时空腹肘静脉血3～5 mL，室温下血液自然凝固30 min，在4 ℃恒温离心机中，以1 000g离心15 min 取上清，标本皆清澈透明，排除溶血污染。置于-80 ℃超低温冰箱内保存待用。实验方法：采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定各样本中IL-4，IL-12，PLGF 的水平。本研究所用试剂盒均为Bioswamp产品（批号201905），操作步骤严格按照试剂盒说明书。

1.3统计学方法所有数据均采用SPSS 25.0统计软件进行分析，近似正态分布的计量资料的描述采用xˉ±s表示；多组间比较用单因素方差分析，其中多组间的两两比较采用LSD 法；相关性分析采用Pearson相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1各组一般情况比较三组间孕妇孕次及产次差异无统计学意义（均P＞0.05）。早发组分娩时孕周明显低于晚发组及对照组，晚发组亦低于对照组（均P＜0.05）。早发组及晚发组分娩时年龄较对照组均差异有统计学意义（均P＜0.05），早发组与晚发组两组之间差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

2.2各组血清中细胞因子IL-12，IL-4及PLGF比较早发型子痫前期组血清中PLGF含量低于晚发型子痫前期组，两组均低于对照组，均差异有统计学意义（均P＜0.05）；早发型子痫前期组血清中IL-12 含量高于晚发型子痫前期组，两组均高于对照组，均差异有统计学意义（均P＜0.05）；早发型子痫前期组及晚发型子痫前期组血清中IL-4 含量均低于对照组（P＜0.05）。但早发组血清中IL-4 含量与晚发组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 早发型、晚发型子痫前期与正常妊娠对照一般情况比较/xˉ± s

表2 早发型、晚发型子痫前期与正常妊娠对照血清中白细胞介素12（IL-12），白细胞介素4（IL-4）及胎盘生长因子（PLGF）结果比较/（pg/mL，xˉ±s）

2.3相关性分析结果显示血清中PLGF 含量与IL-12呈负相关（r＝-0.729，P＜0.001），与IL-4 呈正相关（r＝0.329，P＝0.022）。

3 讨论

子痫前期是妊娠期高血压疾病的一种，其平均发病率占孕产妇的2%～8%，是严重威胁母儿健康的特发性疾病［5］。正常妊娠时，母胎之间免疫平衡的建立与维持至关重要。吕英璞等［6］研究发现Th1型细胞因子对子痫前期的病情进展有促进作用，不利于妊娠的维持。IL-12作为一种前炎性因子，它可诱导免疫平衡向Th1方向极化，增强细胞免疫的作用，影响胎盘功能，从而促进子痫前期一系列症状的发生。而Th2型细胞因子所产生的体液免疫反应对妊娠的维持有保护作用。IL-4是典型的由Th2类细胞产生的细胞因子［7］，IL-4 可促进巨噬细胞分泌抗炎因子，促进血管生成及组织重构，且有利于胎盘血管形成，增强胎盘的着床能力，改善胎盘浅着床。同时在IL-4的作用下，Th0细胞向Th2细胞分化，进一步增强体液免疫，从而保护母体的妊娠过程。本研究中，早发型子痫前期病人血清中IL-12 含量高于晚发组及对照组，晚发组高于对照组（均P＜0.05），说明病情发生越早，细胞免疫向Th1 偏移越明显，提示病情越重。而对于血清中IL-4 含量，早发组及晚发组相较于对照组均降低（P＜0.05），但早发组虽然低于晚发组，但二者之间差异无统计学意义。这可能与妊娠本身所致的免疫平衡向Th2偏移有关。

Benton等［8］认为，外周血中PLGF水平是反映胎盘功能的一项重要指标。PLGF 是血管内皮生长因子家族的成员之一，是胎盘血管生成的重要旁分泌因子，是滋养层细胞的重要调节物，适量的PLGF有益于胎盘血管网络的形成，保证胎儿生长所需［9］。杜军华等［10］研究显示PLGF 在早孕期（孕5～15 周）呈现低水平表达，而在孕15 周左右急剧上升，到孕30周左右达到高峰，随后由于胎盘成熟老化，PLGF水平明显下降。结合各组孕周，在正常妊娠情况下，早发组血清中PLGF浓度应高于晚发组，且高于对照组。而本研究中，早发型子痫前期组孕妇血清中PLGF 含量低于晚发组及对照组，晚发组低于对照组，均差异有统计学意义（均P＜0.05），这与生理性变化相反，提示病情出现越早，胎盘功能下降程度越严重，病情越重，母儿预后越差。这与冯鑫等［11］研究结果一致。

有学者认为，子痫前期的危险因素包括年龄，既往有子痫前期病史，多胎，心血管疾病及糖尿病，结缔组织病等［12］。并认为年龄是子痫前期的独立危险因素。本研究显示，子痫前期的发生与年龄有关，年龄越大发生子痫前期的风险升高，这与王明辉等［13］研究结果一致，但本研究中，早发组及晚发组子痫前期孕妇年龄差无统计学意义。Li 等［14］研究发现，当年龄＞35 岁时，妊娠所患子痫前期的风险明显升高。本研究只证实随着年龄增大，妊娠患病风险增高，而不能证明35岁作为疾病发生的重要界限，这可能与本研究样本量较少有关，需进一步扩大样本量研究。

通过本研究可以发现，子痫前期病人血清中Th1类细胞因子IL-12含量明显升高，且病情发展越早，变化越明显。而对于血清中Th2类细胞因子IL-4 含量，子痫前期发病越早，IL-4 含量越低，提示病情越重。血清中PLGF与IL-12负相关，与IL-4正相关，提示可能存在免疫平衡向Th1的偏移改变，并影响了胎盘功能。且发病越早，提示免疫平衡可能向Th1 偏移越明显，病情越重。本研究进行了差异分析，我们发现免疫平衡偏移所致血清中的细胞因子含量改变，可较好地体现病情进展情况，我们将进一步扩大研究，确定不同孕周相关指标的参考值范围，以期为临床早诊断、早治疗子痫前期提供可靠依据。