双联抗血小板联合丁苯酞治疗对进展性脑梗死患者血清炎症因子水平及神经功能评分的影响

林凯胜 林哲聪 林东 吴燕 黄晓新 韩巧琳

【摘要】 目的 探究進展性脑梗死（progressive cerebral infarction，PCI）患者经双联抗血小板联合丁苯酞注射液治疗的临床效果及对血清炎症因子和神经功能的影响。

方法 选取2018年9月到2019年6月期间收治的进展性脑梗死患者106例为研究对象，采用随机双盲法分为常规组及研究组（每组53例）。患者入院后均给予常规治疗以及双联抗血小板（阿司匹林肠溶片+硫酸氢氯吡格雷片）治疗，在此基础上研究组联合丁苯酞注射液治疗，共治疗8周。比较两组患者治疗总有效率，治疗前后两组患者血清炎症因子水平、β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein42，Aβ42）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平以及美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）、Barthel指数和改良Rankin量表（modified Rankin scale，MRS）评分。

结果 研究组治疗总有效率（90.57%）明显高于常规组（73.58%），比较差异有统计学意义（χ2=5.194，P=0.023）;治疗8周后，两组患者血清TNF-α、IL-6、Aβ42及NSE水平均较治疗前明显降低，且研究组患者各项指标水平低于常规组，差异有统计学意义（P<0.001）;研究组NIHSS、MRS评分均较常规组有所下降，Barthel指数评分较常规组有所上升，差异有统计学意义（P<0.01或0.001）。

结论 双联抗血小板联合丁苯酞注射液可显著提高进展性脑梗死患者临床治疗效果，显著改善其血清炎症因子水平，有效抑制氧化应激及炎症反应，显著改善患者神经功能，值得在临床推广使用。

【关键词】 双联抗血小板;丁苯酞;进展性脑梗死;炎症因子;神经功能

中图分类号：R743.33   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.08.009

【Abstract】 Objective To investigate the effect of dual antiplatelet combined with butylphthalide in the treatment of progressive cerebral infarction（PCI） and its influence on serum inflammatory factors and nerve function.

Methods 106 patients with PCI admitted to hospital from September 2018 to June 2019 were selected as research objects and divided into conventional group and observation group by random double-blind method，with 53 cases in each group.After admission，both groups were given conventional treatment and dual antiplatelet（aspirin enteric-coated tablets+clopidogrel bisulfate tablets） treatment.On this basis，the observation group were treated with butylphthalide injection for 8 weeks.And then，the total effective rates of treatment in the two groups were compared.The levels of serum inflammatory factors，amyloid β-protein42（Aβ42） and Neuron-Specific Enolase（NSE），the National Institute of Health Stroke Scale（NIHSS），Barthel index，and Modified Rankin Scale（MRS） scores before and after treatment were compared between the two groups.

Results The total effective rate of treatment in the observation group（90.57%） was significantly higher than that in the conventional group（73.58%），and difference was statistically significant（χ2=5.194，P=0.023）.After 8 weeks of treatment，serum TNF-α，IL-6，Aβ42 and NSE levels of both groups were significantly lower than those before treatment，and those of the observation group were lower than those of the conventional group，and difference was statistically significant（P<0.001）.The NIHSS and MRS scores of the observation group decreased compared with those of the conventional group，and the Barthel index score increased compared with the conventional group，and difference was statistically significant（P<0.01 or 0.001）.

Conclusion Dual antiplatelet combined with butylphthalide injection can significantly improve the clinical treatment effect of patients with progressive cerebral infarction，significantly improve their serum inflammatory factor levels，effectively inhibit oxidative stresses and inflammatory responses，and significantly improve their neurological functions.Thus，it is worthy of clinical application.

【Key words】 dual antiplatelet;butylphthalide;PCI;inflammatory factors;neurological function

进展性脑梗死（progressive cerebral infarction，PCI）是急性脑梗死中较为严重的类型，占急性脑梗死的26%～43%[1]。其发病机制目前尚不明确，研究主要认为PCI系在发生脑梗死6 h后受到低灌注、再灌注损伤、栓子不稳定脑水肿等多因素的影响而出现的病情恶化;患者神经功能缺损症状不断进展，呈阶梯式加重，经影像学检查显示梗死面积呈进展式扩散，致残率及致死率均较高，对患者生命健康造成严重影响[2]。溶栓治疗是急性脑梗死最有效的治疗方法之一，但溶栓的治疗时间窗要求较高，且药物副反应较大，因此不适合用于PCI的治疗。抗血小板治疗是目前治疗PCI的重要方法之一，但其疗效不够理想，因此积极探索有效的治疗方式对改善PCI具有重要的影响。丁苯酞为《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中主推的有效治疗PCI类药物，但目前关于丁苯酞在PCI中应用的临床疗效报道较少。为探索PCI有效的临床治疗方法，笔者通过设立常规组和研究组，对比分析双联抗血小板联合丁苯酞注射液对PCI患者相关指标的影响，现将研究情况汇报如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究按照前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的原则进行设计。研究对象选取2018年9月到2019年6月期间来我院接受治疗的PCI患者共106例，纳入标准：①参照诊断标准[3]，所有患者均经颅脑CT或MRI检查确诊为进展性脑梗死;②首次发病，或改良Rankin量表（modified Rankin scale，MRS）评分已恢复至0～1分的既往脑梗死患者;③发病至入院时间为6～48 h;④首诊时美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）中意识水平评分≤2分，发病2 d内任一次意识水平评分比首次评分增加4分及以上;⑤知情同意本次研究且自愿签署知情同意书者。排除标准：①影像学检查诊断为颅内出血者;②存在认知功能障碍、精神系统疾病者;③合并肾、心、肝等重要脏器疾病者;④合并恶性肿瘤且存在出血倾向者;⑤属过敏体质或对本次研究所用药物过敏者。采用随机双盲法分为常规组及研究组（每组53例）;常规组及研究组性别、年龄、发病至入院时间、血脂水平等临床资料经统计学分析差异均无统计学意义（P>0.05），具有分组比较价值。见表1。

1.2 方法

①入院后所有患者均行基础治疗，即静脉滴注马来酸桂哌齐特，以有效改善患者脑部微循环;静脉滴注尼莫地平，以有效保护脑神经;静脉滴注阿托伐他汀，以有效改善血脂等;并采用双联抗血小板治療：阿司匹林肠溶片（沈阳奥吉娜药业有限公司，国药准字H20065051，规格100 mg），1次/d，100 mg/次，口服硫酸氢氯吡格雷片（深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20000542，规格：25 mg×20片/瓶），1次/d，75 mg/次。②在基础治疗之上研究组静脉滴注丁苯酞注射液（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041，规格100 mL：丁苯酞25 mg与氯化钠0.9 g），2次/d，100 mL/次。常规组在基础治疗之上静脉滴注丁苯酞空白注射液，2次/d，100 mL/次。③常规组与研究组均连续治疗8周，治疗前后抽取患者空腹静脉血，检测血清TNF-α、IL-6、β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein42，Aβ42）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平，并进行NIHSS、Barthel指数以及MRS量表测评。

1.3 观察指标

①治疗总有效率;②治疗前后血清炎症因子水平及Aβ42、NSE水平;③治疗前后NIHSS、Barthel指数以及MRS评分。

1.4 疗效标准

（1）根据两组患者NIHSS评分改善情况评价临床治疗效果。①痊愈：NIHSS评分降低90%及以上;②显效：45%2.0分表示预后不良。（5）采用酶联免疫吸附法检测两组患者治疗前后血清学指标水平变化情况，使用miniVidas生物梅里埃全自动荧光免疫分析仪（仪器由上海和学国际贸易有限公司提供）检测两组TNF-α、IL-6、Aβ42及NSE水平，检测过程严格按照试剂盒指示说明进行。

1.5 统计学方法

采用SPSS 21.0对本次研究所得数据进行统计分析，以[n（%）]表示计数资料，并行χ2检验，以（±s）表示计量资料，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。

2 结  果

2.1 两组临床疗效比较

研究组与常规组临床总有效率分别为90.57%、73.58%，两组临床疗效比较差异有统计学意义（χ2=5.194，P=0.023）。见表2。

2.2 两组治疗前后血清TNF-α、IL-6、Aβ42、NSE水平比较

治疗前，研究组与常规组血清TNF-α、IL-6、Aβ42及NSE水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗8周后，两组血清TNF-α、IL-6、Aβ42及NSE水平较治疗前显著降低，且研究组低于常规组（P<0.001）。见表3。

2.3 两组治疗前后NIHSS评分、Barthel指数及MRS评分对比

治疗后，研究组与常规组NIHSS评分显著低于治疗前，Barthel指数显著高于治疗前，且研究组NIHSS评分低于常规组，Barthel指数高于常规组（P<0.001）;研究组MRS评分显著低于常规组（P<0.01）。见表4。

3 讨  论

PCI可增加患者脑梗死病灶区缺血、缺氧程度，由此引发缺血半暗带并损伤周边正常脑组织[4]。临床多以及时恢复缺血半暗带的血流灌注，缓解患者炎症反应及氧化应激反应，恢复患者损伤后的神经功能及神经元为主要治疗目标。病灶区脑组织的炎症反应及氧化应激反应在脑组织的继发性损伤过程中发挥了重要的作用，缺血、缺氧可引起缺血区附近的黏附因子、细胞因子和趋化因子过度表达，进而激活炎性细胞分泌大量的炎症因子，并造成炎症的级联“瀑布效应”，引起脑水肿，加剧缺血区血流障碍和能量代谢障碍等，进一步加重脑组织损伤[2]。血清IL-6与TNF-α为炎症反应中的主要因子，其水平的高低可反映PCI患者的病情及预后[5]。TNF-α可激活血清IL-6、IL-8等细胞因子释放，从而促进炎症反应;血清IL-6为细胞因子中主要成员，若释放过度极易增加患者机体内炎症反应，提高其血管通透性，并对血管内皮细胞造成损伤，增加脑水肿发生概率，进一步损伤缺血区脑组织[6]。Aβ42是淀粉样前体蛋白的水解产物，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用，在缺血、缺氧情况下脑组织可产生大量Aβ42并容易沉积在脑血管内，引起氧化应激反应、细胞凋亡，并对线粒体造成损伤，使能量代谢出现障碍，最终引发神经毒性等作用[7]。NSE是神经元和神经内分泌细胞组织中一种具有高度组织特异性的糖原酵解酶同工酶，是神经元损伤最灵敏的标志酶[8]。脑组织局部缺血、缺氧后发生无氧酵解，受损神经元中的NSE被释放，且因患者缺血缺氧，使细胞能量代谢出现障碍，由此激活NSE的表达。故对患者血清IL-6、TNF-α、Aβ42及NSE水平进行检测，可清晰了解其脑组织损伤程度，并对病情预后具有显著的改善作用。

阿司匹林与氯吡格雷为临床常用抗血小板聚集药物，二者相辅相成，发挥各自作用机制：阿司匹林通过乙酰化环氧合酶抑制其活性，继而阻断了AA转化为血栓烷A2，从而抑制血小板集聚，但对抑制大面积脑梗死患者血小板聚集暂无显著效果[9];氯吡格雷对ADP及血小板受体的结合可选择性抑制，还对凝血酶原活性具有显著的抑制作用，且在ADP对糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化中产生有效的阻断作用，从而发挥抗血小板集聚作用和抗血栓形成作用[10]。两者联用可发挥协同作用，有效提高抗凝效果，但其临床疗效仍不够理想。近年来不断有文献报道，丁苯酞与双联抗血小板治疗脑卒中临床效果显著。丁苯酞与左旋芹菜甲素结构相同，均以dl-3-正丁基苯酚为主要成分，在抗血小板集聚、抗血栓形成中发挥着重要的作用;对脑血管内皮细胞前列环素、一氧化氮含量具有显著的提升作用，还可有效降低谷氨酸分泌及花生四烯酸水平，增加抗氧化酶活性，提高氧自由基的清除速度，减轻患者炎症反应，并对线粒体的结构和功能进行保护，由此改善脑缺血区微循环、血流灌注及脑组织的能量代谢，降低脑水肿程度，恢复受损的神经功能[11]。目前已有不少研究证实丁苯酞对脑缺血再灌注的动物模型具有神经保护作用，并对其机制进行了探讨。有文献报道[12]，腹腔注射丁苯酞能够有效减轻大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤，其机制可能与诱导血管内皮生长因子（VEGF）表达上调相关。还有研究推断丁苯酞通过抑制内质网应激[13]，上调bcl-2蛋白抑制神经元凋亡，降低caspase3减轻细胞凋亡，以及抑制NF-κB和p38MAPK活性，减轻炎症反应等机制减轻大鼠脑缺血再灌注损伤。研究表明，丁苯酞能减轻脑缺血小鼠模型的脑损伤，促进神经功能的恢复，可能与诱导小鼠体内促炎症的M1型巨噬细胞向抑制炎症的M2型巨噬细胞转变有关[14]。但关于丁苯酞与双联抗血小板治疗PCI的临床报道较少，且对患者血清炎症因子等指标的研究不够全面，这是本研究的创新点与立足点。本研究观察了单纯双联抗血小板治疗方案与丁苯酞联合双联抗血小板治疗方案对PCI的临床疗效。结果显示，通过双联抗血小板联合丁苯酞注射液治疗8周后，患者血清IL-6、TNF-α、Aβ42及NSE水平明显降低，NIHSS、MRS评分显著降低，Barthel指数显著上升，表明双联抗血小板联合丁苯酞注射液治疗可显著改善PCI患者神经功能，提高日常生活能力。推测其神经保护的原因，可能是通过抗血小板集聚，降低血清IL-6、TNF-α、Aβ42、NSE水平，缓解缺血区脑组织的炎症反应及氧化应激反应，恢复受损的缺血区脑组织及其神经功能，改善预后。

综上所述，双联抗血小板联合丁苯酞注射液可显著提高PCI患者临床治疗效果，缓解炎症反应和氧化应激反应，由此提高其神经功能评分、日常生活能力，為临床治疗PCI提供强有力依据。

参 考 文 献

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（收稿日期：2020-05-05 修回日期：2020-07-27）

（编辑：潘明志）