不同抗抑郁药物对卒中后抑郁疗效的网状Meta分析

黄斐然，王威，柴云，于明

抑郁是卒中后最常见的情绪障碍之一。根据《全球疾病负担报告》，卒中与抑郁症的合并症被称为卒中的“双重负担”，是造成残疾总损失的主要原因[1]。由于卒中后抑郁(PSD)会降低患者生活质量，影响其认知和行为以及增加其死亡率，因此有效治疗PSD是必要的[2-4]。药物干预是抗抑郁治疗的一种常见方式，抗抑郁药主要包括5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)和三环类抗抑郁药(TCAs)。已有研究证实，在脑卒中患者的康复过程中，PSD对运动、认知甚至神经功能的恢复有有益的影响；这种影响可能与药物引起的皮质兴奋改变、药物的抗炎作用、血管生成和海马神经生成的增加有关[5-7]。然而，目前用于治疗PSD的药物种类繁多，其优劣尚不明确，且少有相关网状荟萃分析。基于此，本文采取基于频率学框架的网状Meta分析对国内外报道的PSD药物治疗进行网络荟萃分析，系统评估不同药物对PSD患者的疗效，为临床治疗提供可靠的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 截至2019年1月，在PubMed、EMbase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方数据库中检索。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，中文检索词包括“卒中”、“抑郁”、“抗抑郁药物”、“治疗”、“随机”等，英文检索词包括“post-stroke depression”、“antidepressive agents”、“treatment、therapy”等。

1.2 文献筛选标准

1.2.1 文献纳入标准 (1)研究设计：随机对照试验(RCT)。(2)研究对象：PSD患者，种族、国籍、病程不限。(3)干预措施：治疗组采用各类抗抑郁药物单一治疗，对照组采用安慰剂对照；或各类抗抑郁药物单一治疗之间的比较。(4)结局指标：汉密尔顿抑郁量表(HAMD)。

1.2.2 文献排除标准 (1)非中、英文文献；(2)重复发表文献；(3)联合使用两种或以上不同种类抗抑郁药物；(4)未使用HAMD量表的研究。

1.3 资料提取及文献质量评估 由两位作者根据纳入和排除标准独立进行文献筛选、资料提取并交叉核对，若有分歧则与第三位作者协商解决。提取内容包括：(1)纳入研究的基本信息：第一作者姓名、发表年份等；(2)研究对象的基线特征：各组样本量、年龄等；(3)干预措施：抗抑郁药类型和疗程等；(4)结局指标：HAMD评分。由两位作者按照《Cochrane手册5.1.0》推荐的偏倚风险评估工具对纳入的RCT研究进行偏倚风险评价。

1.4 统计学方法 采用基于频率框架的Stata 14.2进行网状Meta分析。HAMD评分采用均属差(MD)及其95%CI为效应量指标。一致性检验采用节点拆分模型判断，P<0.05说明直接比较结果与间接比较结果不一致。通过使用累积排序概率图下面积(SUCRA)对每个干预措施进行排序，面积越大干预效果越优。通过绘制比较-校正漏斗图识别是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献筛选结果 文献筛选流程见图1。初检得到文献1 849篇，利用EndNote软件去除重复文献1 080篇，通过阅读题目和摘要后排除非临床研究、与PSD无关及对PSD预防进行干预的文献686篇，初筛得到可能符合纳入标准的83篇文献。阅读全文，进一步按纳入排除标准进行筛选，排除研究对象不符合标准5篇，干预措施未和安慰剂对照7篇，结局测量指标评价未使用HAMD量表9篇，最终纳入32篇文献[8-39]，其中23篇为中文，9篇为英文，共2 644例PSD患者。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征文献年份例数干预方式干预组/对照组(例)随访时间抑郁症诊断标准Lipsey等[8]198439去甲替林/安慰剂17/226周DSMⅢAndersen等[9]199566舍曲林/安慰剂33/6316周DSMⅢGonzalez-Torrecillas等[10]199548去甲替林/氟西汀/安慰剂11/26/116周RDSRobinson等[11]200056去甲替林/氟西汀/安慰剂16/23/1712周DSM-ⅣKimura等[12]200047去甲替林/安慰剂21/2612周DSM-ⅣFruehwald等[13]200354氟西汀/安慰剂28/2618个月NRKimura等[14]200327去甲替林/安慰剂21/2612周DSM-Ⅳ叶兰仙等[15]200690帕罗西汀/丙米嗪/安慰剂30/30/3012周NRLi等[16]2008150氟西汀/传统疗法/安慰剂60/60/308周NR伏强等[17]201680依地普仑/安慰剂40/4030dNR李得祥[18]2013105文拉法辛/安慰剂55/5012周SDS潘苗等[19]201053文拉法辛/安慰剂26/2712周DSM-Ⅳ李秀艳等[20]2018128黛力新/安慰剂64/646个月CCMD-3张宸豪等[21]2014106传统疗法/安慰剂53/536个月CCMD-3周洋等[22]201390传统疗法/安慰剂45/454周CCMD-3李继等[23]2017126依地普仑/安慰剂64/6224周CCMD-3罗小丹等[24]201574依地普仑/安慰剂39/353个月DSM-Ⅳ王俊峰[25]2014136依地普仑/安慰剂68/6812周CCMD-3杨爱贤等[26]200644依地普仑/安慰剂23/216周NR罗方接等[27]201580氟西汀/安慰剂40/4010周SDS杨晓国等[28]200980氟西汀/安慰剂40/406周NR高秀娟等[29]200786氟西汀/安慰剂43/436周NR黄兴汉[30]200280氟西汀/安慰剂40/404周CCMD-2王国勇[31]200848氟西汀/安慰剂24/248周CCMD-2曾明[32]200686氟西汀/安慰剂45/418周NR曾志金[33]201168文拉法辛/安慰剂34/3412周NR黄辉[34]201436文拉法辛/安慰剂18/188周NR刘娟[35]201463黛力新/安慰剂32/316个月NR管得宁等[36]2005218帕罗西汀/安慰剂114/1044周SDS李兆杰[37]200786帕罗西汀/安慰剂44/428周NR王宪伟[38]2009110帕罗西汀/安慰剂55/558周SDS刘文静等[39]200984传统治疗/安慰剂42/4212周NR 注:DSM-Ⅳ:精神疾病诊断与统计手册第四版;CCMD:中国精神障碍分类;SDS:抑郁自评量表;NR:未报道

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献偏倚风险评价 纳入的32篇研究有25篇提出随机分配，但这25个研究中有13个研究未实施盲法。32个研究中22篇实行分配隐藏情况，余未提及。32个研究中仅有一篇未提及选择性报告，余31个研究均避免了选择性报告结果。30个研究的数据完整性良好。纳入文献偏倚风险分析见表2。

表2 纳入文献的偏倚风险分析文献年份随机序列产生分配隐藏患者盲法测量者盲法结局指标数据不全选择性报告结果其他偏倚Lipsey等[8]1984低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险Andersen等[9]1995低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险Gonzalez-Torrecillas等[10]1995低风险不能确定不能确定不能确定低风险低风险低风险Robinson等[11]2000不能确定不能确定低风险低风险高风险低风险低风险Kimura等[12]2000不能确定不能确定低风险低风险低风险低风险不能确定Fruehwald等[13]2003低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险Kimura等[14]2003不能确定不能确定低风险低风险不能确定低风险不能确定叶兰仙等[15]2006不能确定不能确定低风险低风险低风险不能确定低风险Li等[16]2008低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险伏强等[17]2016低风险低风险不能确定低风险低风险低风险低风险李得祥[18]2013低风险不能确定低风险低风险低风险低风险低风险潘苗等[19]2010低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险李秀艳等[20]2018不能确定不能确定低风险低风险低风险低风险低风险张宸豪等[21]2014低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险周洋等[22]2013不能确定低风险不能确定不能确定低风险低风险不能确定李继等[23]2017不能确定不能确定低风险低风险低风险低风险低风险罗小丹等[24]2015低风险不能确定不能确定不能确定低风险低风险低风险王俊峰[25]2014低风险低风险低风险不能确定低风险低风险高风险a杨爱贤等[26]2006低风险低风险不能确定低风险低风险低风险低风险罗方接等[27]2015低风险低风险不能确定不能确定低风险低风险低风险杨晓国等[28]2009低风险低风险低风险不能确定低风险低风险低风险高秀娟等[29]2007低风险低风险不能确定不能确定低风险低风险低风险黄兴汉[30]2002低风险低风险不能确定低风险低风险低风险低风险王国勇[31]2008低风险低风险低风险不能确定低风险低风险低风险曾明[32]2006低风险低风险不能确定低风险低风险低风险低风险曾志金[33]2011低风险低风险不能确定低风险低风险低风险低风险黄辉[34]2014低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险刘娟[35]2014低风险低风险不能确定不能确定低风险低风险低风险管得宁等[36]2005低风险低风险低风险不能确定低风险高风险低风险李兆杰[37]2007低风险低风险不能确定低风险低风险低风险低风险王宪伟[38]2009低风险低风险不能确定低风险低风险低风险低风险刘文静等[39]2009低风险不能确定不能确定不能确定低风险低风险低风险 注:a患者基本情况调查人数和总人数不符

2.3 网状Meta分析

2.3.1 网状Meta结果 本研究涉及到9种干预措施，包括去甲替林、舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、丙米嗪、传统疗法、依地普仑、文拉法辛、黛力新，共构成12对直接比较(图2)。网状Meta结果见表3。与安慰剂比较，帕罗西汀(MD=9.34，95%CI：4.39～14.29)、氟西汀(MD=8.63，95%CI：5.51～11.75)、丙米嗪(MD=9.41，95%CI：0.12～18.70)、去甲替林(MD=8.54，95%CI：4.14～12.94)、文拉法辛(MD=6.97，95%CI：2.04～11.90)、传统疗法(MD=6.40，95%CI：1.70～11.11)、依地普仑(MD=6.32，95%CI：1.91～10.73)降低HAMD评分差异有统计学意义，舍曲林、黛力新差异无统计学意义。帕罗西汀治疗PSD较氟西汀(MD=0.71，95%CI：-5.14～6.56)、丙米嗪(MD=0.07，95%CI：-9.38～9.25)、去甲替林(MD=0.80，95%CI：-5.82～7.42)、文拉法辛(MD=2.37，95%CI：-4.61～9.36)、传统疗法(MD=2.94，95%CI：-3.89～9.77)、依地普仑(MD=3.02，95%CI：-3.61～9.65)、舍曲林(MD=6.14，95%CI：-4.98～17.26)和黛力新(MD=6.37，95%CI：-2.11～14.86)存在优势，但不具有统计学意义。

图2 网状Meta分析图

2.3.2 一致性检验 节点拆分模型结果显示，P>0.05，说明直接比较与间接比较结果一致。

2.4 累积排序概率图排序结果 见图3。累积排序概率图显示，抗抑郁药物对PSD治疗效果从优到差依次为帕罗西汀、氟西汀、丙米嗪、去甲替林、文拉法辛、传统疗法、依地普仑、舍曲林、黛力新。

图3 干预措施 SUCRA 治疗效果排序图

2.5 发表偏倚 见图4。纳入的研究基本在漏斗图的两侧对称分布，当前研究存在发表偏倚的可能性较小。

表3 不同药物对HAMD的影响[MD(95%CI)]帕罗西汀0.71(-5.14,6.56)氟西汀0.07(-9.38,9.25)0.78(-10.58,9.02)丙米嗪0.80(-5.82,7.42)0.09(-4.89,5.07)0.87(-9.41,11.15)去甲替林2.37(-4.61,9.36)1.66(-4.17,7.50)2.44(-8.08,12.96)1.57(-5.03,8.18)文拉法辛2.94(-3.89,9.77)2.23(-3.14,7.60)3.00(-7.41,13.42)2.14(-4.25,8.52)0.56(-6.25,7.38)传统疗法3.02(-3.61,9.65)2.31(-3.09,7.72)3.09(-7.19,13.38)2.22(-4.01,8.45)0.65(-5.96,7.26)0.09(-6.36,6.53)依地普仑6.14(-4.98,17.26)5.43(-5.01,15.87)6.21(-7.41,19.83)5.34(-5.55,16.23)3.77(-7.34,14.88)3.20(-7.81,14.22)3.12(-7.77,14.01)舍曲林6.37(-2.11,14.86)5.67(-1.89,13.23)6.44(-5.12,18.01)5.57(-2.60,13.75)4.00(-4.47,12.47)3.44(-4.90,11.78)3.35(-4.82,11.53)0.23(-11.87,12.34)黛力新9.34(4.39,14.29)8.63(5.51,11.75)9.41(0.12,18.70)8.54(4.14,12.94)6.97(2.04,11.90)6.40(1.70,11.11)6.32(1.91,10.73)3.20(-6.76,13.16)2.97(-3.92,9.85)安慰剂

图4 发表偏倚的评估-校正比较漏斗图

3 讨 论

PSD是指发生在脑卒中后，以持续心境低落、兴趣减退为主的情绪障碍，或有明显的躯体症状，甚至有自杀倾向，是卒中后常见的并发症之一[40-42]。研究表明，31%的卒中幸存者在脑血管意外五年后出现抑郁症状[43]。PSD患者在治疗过程中常出现康复训练依从性差、身体及认知功能康复欠佳、卒中复发率高、自杀倾向等问题[4,44-47]。PSD的发病机制与一般的抑郁不同，可能由脑损伤直接引起，也可能由损伤后的低落心境间接引起[48]。有证据表明，卒中幸存者抑郁发生率要高于普通人群[49]，甚至高于同级别损伤人群[50]。PSD常伴有糖尿病、高血压、冠心病等主要并发症，这些都会增加卒中复发和死亡的危险因素[4]。有卒中病史的患者需要定期评估抑郁症状，但PSD缺乏金标准，患者往往未得到充分诊治，在日常工作中也很少被视为并发症[40]。有效治疗抑郁症状可以潜在降低卒中的复发，并降低死亡率。遗憾的是，不恰当的使用抗抑郁药物可能增加死亡率[51-52]，因此本研究采用网状Meta分析对PSD药物进行总结。

本研究结果显示，与安慰剂相比，去甲替林、氟西汀、帕罗西汀、丙米嗪、传统疗法和依地普仑可以显著降低PSD患者的HAMD评分，而舍曲林和黛力新疗效不明显。作为较早被发现并应用于临床的SSRI类抗焦虑药物，帕罗西汀的疗效最优。与其他SSRIs(如舍曲林、依地普仑)相比，给予帕罗西汀常规剂量不仅可以选择性地抑制5-HT转运体，阻断突触前膜对5-HT的再摄取，延长和增加5-HT的作用[53-54]，还可以微弱的抑制肾上腺素再摄取，从而治疗抑郁。帕罗西汀治疗抑郁的疗效已被相关临床研究证实[55]，对PSD也是如此[56]。黛力新在临床轻中度抑郁患者中已有应用，但对PSD疗效不佳。有研究表明，在患有抑郁症和其他精神障碍的儿童、青少年和青年中，与安慰剂相比，舍曲林增加了产生自杀想法和实施自杀行为(自杀意念、行为)的风险[57]。这需要临床医生在使用舍曲林治疗PSD时谨慎权衡利弊。本研究显示，去甲替林、氟西汀、帕罗西汀、丙米嗪、传统疗法(乌灵胶囊、神灵颗粒等)和依地普仑与安慰剂相比也是相对有效的，且在临床上应用也较为广泛。

本研究有一定的局限性：(1)由于纳入研究的限制，未能提取足够的数据评价不同抗抑郁药对PSD的远期疗效；(2)纳入研究中部分研究样本量较小，可能导致偏倚和异质性；(3)未能提取足够的数据评估不同抗抑郁药的安全性。

综上所述，本研究纳入的9种抗抑郁药对PSD具有显著疗效，但大部分抗抑郁药的差异不显著。根据排序结果及SUCRA值，帕罗西汀在治疗PSD的疗效最具优势。然而，本研究结论仍需开展高质量、大样本的RCT进一步验证帕罗西汀的疗效。基于本研究的发现，建议未来研究应注意：(1)开展更多不同抗抑郁药直接比较的RCT；(2)进行更长远的随访时间，以评估不同抗抑郁药的远期疗效。