替吉奥、氟尿嘧啶分别和多西他赛联合对高龄晚期胃癌患者的疗效比较

黄超 金锷

(沈阳市第四人民医院，辽宁 沈阳 110031)

胃癌是自胃黏膜上皮起源的一种恶性肿瘤，目前是我国发病率较高的一种恶性肿瘤〔1，2〕。因起病隐匿，很多胃癌患者在确诊时已进入到晚期胃癌阶段，此时已难以通过手术将恶性肿瘤切除，需应用其他方法来控制恶性肿瘤的进展，尽可能延长患者的生存时间〔3〕。高龄晚期胃癌患者能够耐受的治疗方法中，化疗为第一选择，尤其是联合用药方案在该疾病治疗中受到认同。而在接受化疗过程中，可选取的药物种类较多，不同药物的疗效及对机体的影响有一定差异。多西他赛是紫杉类药物，对肿瘤细胞的增殖和分裂有抑制作用〔4〕。氟尿嘧啶为恶性肿瘤化疗常用药物，近年来替吉奥的应用也不断增多。本文对比分析替吉奥、氟尿嘧啶分别联合多西他赛对高龄晚期胃癌患者的治疗效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 在2017年3月至2018年4月，以沈阳市第四人民医院高龄晚期胃癌患者为调查对象，通过密集采样、自愿参与研究的方法，随机抽取88例患者展开研究，并按照治疗方法的不同对其分组。对照组42例，男23例，女19例，年龄75～87岁，平均(80.32±3.62)岁；肿瘤位置：胃窦19例，胃体11例，贲门6例，幽门6例；转移情况：肺转移11例，盆腔转移2例，肝转移12例。观察组46例，男25例，女21例，年龄76～86岁，平均(80.28±3.57)岁；肿瘤位置：胃窦18例，胃体13例，贲门8例，幽门7例；转移情况：肺转移13例，盆腔转移3例，肝转移13例。两组基本资料有同质性(P>0.05)，可对比。

1.2纳入标准与排除标准

1.2.1纳入标准 ①患者经病理检查、细胞学检查，诊断是晚期胃癌；②未曾接受过化疗；③Karnofsky功能状态(KPS)评分为60分及以上；④患者与家属对研究内容完全知情，且同意患者参与到研究之中。

1.2.2排除标准 ①存在肝肾功能严重障碍；②对研究中所用药物有过敏史；③合并存在感染性疾病；④有化疗禁忌证；⑤家属不同意患者参与研究。

1.3方法 对照组以氟尿嘧啶联合多西他赛治疗：在正式治疗开始前1 d，提前给予患者地塞米松片(广东华南药业集团有限公司，国药准字H44024469)口服，用量为7.5 mg/次，2次/d，持续用药3 d；给予患者注射用多西他赛(江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字H20080443)75 mg/m2+150 ml 5%葡萄糖注射液静脉滴注，在1 h内完成，在用多西他赛的第1天，给予患者氟尿嘧啶(亚宝药业集团股份有限公司，国药准字H20057995)2 400 mg/m2静脉滴注，持续滴注，用药时间为48 h，第1～5天；21 d为1个治疗周期，连续实施2个周期的化疗。

观察组以替吉奥联合多西他赛治疗，多西他赛治疗前应用地塞米松及多西他赛的用药方法和对照组相同。在治疗周期的第1～14天，每日于餐后给予替吉奥片(福州海王福药制药有限公司，国药准字H20140020)80 mg/m2口服治疗，1次/d，21 d为1个治疗周期，连续实施2个周期的化疗。

1.4观察指标 (1)根据实体瘤疗效判定方法〔5〕，对临床疗效进行分析：完全缓解：肿瘤病灶彻底消失，维持时间为4 w及以上；缓解：肿瘤病灶最长径之和缩短30%及以上，且维持4 w及以上；稳定：肿瘤病灶最长径之和的变化程度不足20%；进展：肿瘤病灶最长径之和增加20%。以完全缓解与缓解为治疗有效，以完全缓解、缓解加稳定为临床控制。

(2)在治疗前后，用美国东部肿瘤协作组(ECOG)制定的体力评分标准〔6〕，评估患者体力，0级为具有正常的体力，活动情况和治疗前无变化；1级为可自由走动，可做一些轻体力的活动(包括办公、家务)，但无法做重体力活动；2级：生活可自理，无工作能力，日间可起床活动时间多于8 h；3级：生活能够自理，可自由走动，但每日有一半时间需坐轮椅，或卧床；4级：只能卧床，丧失生活自理能力；5级：患者死亡。

(3)统计两组毒副反应，评定依据为WHO在1997年制定的抗肿瘤药物毒副反应判定标准，根据具体情况分为0～Ⅳ级，毒副反应包括白细胞降低、血小板降低、中性粒细胞降低、恶心呕吐及肾功能受损等。

(4)用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量测定量表(EORTC QLQ-C30)〔7〕评估患者治疗前后的生活质量，该量表饱含社会功能、情绪、认知、躯体、角色等功能因子，包括疼痛、疲劳、恶心呕吐等症状因子，包含总体健康状态。总分不超过40分，说明生活质量良；分值为41～58分，为可，分值59分及以上，为差。

(5)对患者展开为期1年随访，统计两组无疾病进展时间和生存情况。生存时间统计的终点为患者死亡或随访结束。

(6)随访结束后，对生存患者治疗情况评价展开问卷调查，生存患者均完成口头调查，结果可统计。

1.5统计学分析 采用SPSS20.0软件进行t、χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗效果比较 两组治疗总有效率与临床控制率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗效果比较〔n(%)〕

2.2两组治疗前后体力情况评估 治疗前，两组体力情况 ECOG评估中，0～1级、2～3级患者占比组间无明显差异(P>0.05)。治疗后，与对照组比较，观察组2～3级患者占比显著减少，0～1级患者增多，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后体力情况〔n(%)〕

2.3两组毒副反应比较 两组均有毒副反应发生。分别为白细胞、血小板及中性粒细胞降低，恶性呕吐或肾功能受损等。组间比较，两组毒副反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组毒副反应发生情况比较〔n(%)〕

2.4两组生活质量评定比较 治疗前，两组生活质量评定结果组间无明显差异(P>0.05)。治疗后，与对照组比较，观察组良者占比显著升高(P<0.05)。见表4。

表4 两组生活质量评定结果〔n(%)〕

2.5两组无疾病进展时间和生存比较 对两组展开为期1年随访，两组死亡率均在50%以上；对照组、观察组生存率、死亡率组间差异并不显著(P>0.05)；两组无疾病进展时间和中位生存时间差异不显著(P>0.05)。见表5。

2.6两组治疗情况评价比较 观察组认为治疗对自己整体情况改善明显的患者占比明显多于对照组(P<0.05)，两组在认为治疗用药方便、认为治疗给自己造成的不适与痛苦严重方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表5 两组生存情况比较

表6 两组对治疗情况评价比较〔n(%)〕

3 讨 论

现阶段，我国胃癌防治现状为“一高三低”(根治后复发临床较高，疾病早期诊断、手术切除及5年生存等概率较低)，多数患者确诊之时，已进至疾病晚期。晚期胃癌属于预后较差的一种恶性肿瘤，若不能及时治疗，患者中位生存时间仅为3～5个月〔7〕。对于这一疾病，手术通常难以将疾病根治，尤其是针对身体功能不佳、对手术创伤难以耐受的高龄患者，手术风险较大，故而临床多选用化学药物展开治疗，尽可能控制肿瘤进展，延长患者的生存时间〔8〕。现阶段，对于晚期胃癌，临床还未形成标准化治疗方案，医学研究领域正在加大研究，期望探索一种有效、安全的治疗方法，在尽可能延长患者生存时间的同时，改善患者的生存情况。

药理作用机制研究〔9〕发现，多西他赛用药后，可对微管蛋白组建微管这一过程发挥促进作用，促使微管长度延长，对微管蛋白聚合过程有利，同时可对微管解聚为无功能微管束的过程予以抑制，将肿瘤细胞分裂过程阻断于G2/M期，对肿瘤细胞的增殖与分裂加以抑制。多西他赛对于肿瘤细胞凋亡过程有诱导作用，据推断这可能是因为多西他赛可导致Bcl-2发生磷酸化，进而可将相应基因表达激活〔10〕。也有研究〔11〕提出，多西他赛对肿瘤细胞溶解过程有促进作用，这是致使肿瘤细胞死亡的重要因素。在对胃癌患者治疗中，单独应用多西他赛的化疗方案，作为一线方案、二线方案，均能发挥良好疗效。展昊等〔12〕安排2名研究人员独立筛选文献、提取资料、纳入适当研究对象，采用Meta分析的方法，对多西他赛、表柔比星两种化疗方案在晚期胃癌患者中的应用价值进行分析，结果发现，和表柔比星相比，多西他赛这一方案可促使晚期胃癌患者获益率增加。

氟尿嘧啶是消化道肿瘤化疗中的基础药物，在单用这一药物对胃癌患者治疗时，有效率约20%。氟尿嘧啶属于细胞周期特异性药物，主要在细胞分裂中的S期发挥灭杀肿瘤细胞作用，其半衰期为10～20 min，相对较短，经持续静脉灌注途径给药时，肿瘤细胞在氟尿嘧啶中暴露的时间相对较长，可有效灭杀对于这一药物敏感的肿瘤细胞。在多西他赛和5-氟尿嘧啶联合化疗方案的相关研究中，这一方案对于晚期胃癌的姑息性治疗，相对安全、有效。研究发现，这一联合化疗方案，对于进展期胃癌患者可取得46%～70%的有效率。如张浩中等〔13〕对100例晚期胃癌患者，尝试对观察组应用多西他赛与氟尿嘧啶联合化疗，结果疾病有效率为72.00%。也有研究，在多西他赛联合氟尿嘧啶的方案中加入其他药物，如顺铂，结果发现该方案对于进展期胃癌的近期疗效较好，且毒副反应相对较轻，患者均可耐受，对于初治患者其疗效更具优势〔14〕。本研究中，对照组应用这一方案对高龄晚期胃癌患者进行治疗，有效率仅为23.81%，这可能是因为本研究选取的是高龄患者，此类患者本身身体功能较差，对化疗药物的反应不敏感。

替吉奥为新型复方抗癌药，属于第三代氟尿嘧啶类衍生而立的化疗药物，是在替加氟基础上改良获得的增效、减毒药物，具有和氟尿嘧啶类似的抗肿瘤活性〔15〕。其中替加氟属于5-氟尿嘧啶的前体药物，抗癌效果理想；吉莫斯特可对机体中二氢嘧啶脱氢酶发挥抑制效果，延缓机体分解5-氟尿嘧啶的速度，使得这一药物成分发挥作用的时间更长，这有助于降低个体药效之间的差异，增强治疗效果；奥替拉西钾可在胃肠道中分布，对5-氟尿嘧啶发生磷酸化的过程予以抑制，进而降低药物给胃肠道造成的毒害作用。王树滨〔16〕在研究中，将替吉奥作为一线诱导化疗之后维持治疗的药物，结果发现疗效显著，可见这一药物单用也可发挥一定效果。

本研究显示，在选取联合化疗时，在疗效、安全性相当的基础上，替吉奥与多西他赛这一方案更有助于患者体力的改善。之所以取得这一结果，可能有如下原因：①和氟尿嘧啶相比，替吉奥有更理想的减毒效果，虽然这一优势并未能体现在减少药物毒副反应上，但这一药物给患者造成的生理负担较轻，尤其是其消化道毒性明显降低，患者耐受性更好；②替吉奥可通过口服给药，氟尿嘧啶需要静脉滴注。这两种用药方式相比，口服用药能减少静脉滴注给药给患者造成的不便与痛苦，同时还可减少静脉滴注过程对患者状态的限制，减轻患者的思想负担。

对于晚期高龄胃癌患者而言，治疗的目的一方面是尽可能延长患者生存时间，另一方面是要改善患者不良的生活状况，让患者在最后阶段获得尽可能舒适的生活体验，而这就需要患者通过治疗改善生活质量，获得自身状况有所好转的感受。本研究中，观察组的生活质量明显优于对照组，同时，观察组患者对治疗方案取得的效果更为认可。之所以会出现这一结果，不仅和观察组用药方式有密切关系，更重要的是，观察组患者经过治疗，体力得到改善，患者在生活自理方面有更明显的进步，这可增强患者对自己生活的掌控感，强化其治疗信心，有助于减轻患者的不良情绪，使之积极配合治疗，而患者的积极行为又可反过来助力于患者生活质量的改善，二者形成正循环，能够在一定程度上改善患者在剩余生命中的生活体验，这在以人为本的医疗思想中，无疑具有重大意义。