银杏二萜内酯葡胺联合奥扎格雷治疗多发颅内动脉狭窄的疗效及其对患者血管内皮功能和神经功能的影响

李华兴 刘爱武 丘伟贤 康渭岚 苏国兰 黄伟豪

(广东省同江医院神经内科二病区，佛山市 518054，电子邮箱：nbyfcdse@163.com)

颅内动脉狭窄是多种脑血管疾病的根本病因，其可影响患者脑部血液供应，进而引起脑组织严重缺血或缺氧性坏死，患者典型症状表现为单侧肢体麻木(或无力)、严重眩晕伴有呕吐等[1-2]。动物实验研究发现，颅内动脉狭窄或闭塞主要与多发性颅内动脉粥样硬化有关，而由此引发的各类脑血管病一般起病急骤，具有较高的致残或致死风险[3-5]。临床研究发现，部分脑卒中患者伴随着多发颅内动脉狭窄，且多发颅内动脉狭窄的临床预后不良[6]。奥扎格雷是传统的血小板聚集抑制性药物，可以通过调节血栓烷A2和前列腺素表达来改善患者大脑微循环及能量代谢，从而减轻患者血管痉挛，临床常用于颅内动脉狭窄患者的治疗。但是有研究发现，奥扎格雷半衰期较短，药物会在24 h内通过代谢排出体外，治疗后部分颅内动脉狭窄患者病情反复，而加大药物使用剂量则会诱发皮下渗血等并发症，不适用于重症高血压或其他出血倾向的患者[3，7]。有研究显示，银杏二萜内酯葡胺注射液可以通过竞争性紧密结合血小板膜上受体来提高单核吞噬细胞的吞噬能力，调节总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇水平，使受损的细胞膜结构得到恢复，增加血管通透性，从而发挥调血脂、降血压、抗衰老的作用[8-9]。本研究探讨银杏二萜内酯葡胺联合奥扎格雷治疗多发颅内动脉狭窄的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年2月至2018年12月在我院治疗的108例多发颅内动脉狭窄患者作为研究对象。诊断标准：参照全国第四届脑血管病学术会议制定的《各类脑血管疾病诊断要点》，同时参照北美颈动脉狭窄试验法判定患者血管狭窄情况，同支颅内动脉有2个以上狭窄(或2支以上不同颅内动脉狭窄)可以判定为多发颅内动脉狭窄[10-11]。纳入标准：病情可控，预期生存期超过30 d；无药物禁忌证或严重过敏反应；无吞咽困难，入院时美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)[12]评分低于20分；近30 d未使用活血化瘀的中药或制剂；发病12 h内入院治疗，中途无转院。排除标准：合并肿瘤、严重脑外伤、脑炎的患者；合并全身感染、肝肾功能异常的患者；接受过血管内介入治疗的患者；妊娠或哺乳期妇女。采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组54例，两组患者一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。所有患者均对本研究知情同意，本研究通过医院伦理委员会批准。

表1 两组患者的基本情况比较

1.2 治疗方法 对照组患者给予奥扎格雷(扬子江药业集团有限公司，国药准字：H82571320)治疗，用法：成人每次将50～70 mg药物溶解于500 mL 5%葡萄糖溶液，连续静脉滴注，2次/d。观察组在对照组基础上给予银杏二萜内酯葡胺(江苏康缘药业股份有限公司，国药准字：Z20150032)治疗，用法：将1支银杏二萜内酯葡胺(25 mg)溶解于500 mL 0.9%氯化钠溶液，缓慢静脉滴注，1次/d。两组均以14 d为一个疗程，连续治疗2个疗程。

1.3 观察指标 (1)一氧化氮、内皮素、脂联素、过氧化氢酶含量检测。治疗前、治疗后30 d采集患者空腹静脉血5 mL，检测患者血浆一氧化氮和内皮素水平、血清脂联素和过氧化氢酶含量。血浆一氧化氮和内皮素水平采用比色法测定，试剂盒购自南京建成生物工程研究所(国药准字：H12015505)，血清脂联素和过氧化氢酶水平采用酶联免疫吸附法测定，试剂盒购自解放军总医院科技开发中心(国药准字：H15201253)。(2)NIHSS、患者自理能力评估量表(Barthel)评分。治疗前、治疗后30 d采用NIHSS评分评估患者脑部功能、Barthel评分评估患者生活自理能力，NIHSS得分越高表示患者脑部功能受损越严重，Barthel得分越高表示患者生活自理能力越强。(3)临床疗效。治疗后30 d参照《脑卒中患者神经功能缺损程度评分标准》[12-13]评估患者疗效。治愈：神经功能缺损评分较治疗前减少幅度超过91% ，病残程度0级；显效：神经功能缺损评分较治疗前减少46%～90%，病残程度1～3级；有效：神经功能缺损评分较治疗前减少18%～45%，病残程度1～3级；无效：神经功能缺损评分无变化甚至增加。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后血浆内皮素及一氧化氮水平比较 治疗前，两组患者血浆一氧化氮和内皮素水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组患者血浆一氧化氮水平高于治疗前，血浆内皮素水平低于治疗前，且观察组上述指标水平改善均优于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血浆内皮素及一氧化氮水平比较(x±s，μmol/L)

2.2 两组患者治疗前后血清脂联素、过氧化氢酶水平比较 治疗前，两组患者血清脂联素、过氧化氢酶水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组患者脂联素、过氧化氢酶水平高于治疗前，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血清脂联素、过氧化氢酶水平比较(x±s)

2.3 两组患者治疗前后NIHSS及Barthel评分比较 治疗前，两组患者NIHSS及Barthel评分差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组患者NIHSS评分较治疗前降低，且观察组低于对照组；观察组患者Barthel评分高于治疗前(P<0.05)，但两组Barthel评分差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后NIHSS及Barthel评分比较(x±s，分)

2.4 两组患者临床疗效比较 治疗后30 d,观察组治愈19例(35.19%)，显效12例(22.22%)，有效20例(37.04%)，无效3例(5.56%)；对照组治愈7例(12.96%)，显效10例(18.52%)，有效27例(50.00%)，无效10例(18.52%)。观察组疗效优于对照组(z=-3.188，P=0.001)。

3 讨 论

据估计，2010～2015年间我国老年人群中因多发颅内动脉狭窄而导致脑梗死的患者超过325万[2]，患者持续存在颅内动脉狭窄将会释放大量氧自由基，导致神经元或其他组织受到损害。随着研究的深入，多发颅内动脉狭窄的“三高”(高发病、高致残、高病死)特征日益受到关注[14-15]。同时，多发颅内动脉狭窄虽然仅影响患者脑部血液供应，但重症患者可持续发生脑组织的缺血性坏死或软化，进而造成不可逆性损伤[16]。临床主要采用以阿司匹林和氯吡格雷为代表的抗血小板药物治疗多发颅内动脉狭窄，但长期用药存在出血风险、药物抵抗等不良反应。

奥扎格雷是治疗急性脑梗死的推荐药物，其对脑部血管痉挛、血栓溶解均有较好的药理作用，也常用于多发颅内动脉狭窄的治疗，但是单一用药疗效不佳[17-18]。多发颅内动脉狭窄在中医上属“中风”范畴，主要因脉络空虚、气血逆乱、痰瘀互结而致病，病机为脏腑阴阳失调或风邪趁虚而入，采用中药或中医治疗可以豁痰开窍、祛瘀通络[19]。银杏二萜内酯葡胺注射液是银杏叶的有效提取物，其药理活性较为广泛，在活血化瘀、通络止痛、敛肺平喘、化浊调脂等方面具有一定优势。且银杏二萜内酯葡胺作为第4代新型的银杏制剂，可通过抑制内皮细胞、平滑肌细胞的增殖来减少动脉粥样硬化形成，进而降低斑块破裂的风险[20]。同时，其包含的银杏内酯作为血小板拮抗剂还具有抗动脉粥样硬化的作用，能显著提高患者血管内皮的抗氧化和自由基清除能力，主要表现为舒张因子一氧化氮水平升高和收缩因子内皮素水平降低[20-21]。而人体微循环保有持久性的抗动脉硬化能力，主要通过释放一氧化氮来调节稳态，其表达水平的高低一定程度上反映了患者局部内皮细胞生长状况及其他生物学效应。本研究结果显示，治疗后，观察组血浆一氧化氮水平高于对照组，而血浆内皮素水平低于对照组(均P<0.05)，提示给予奥扎格雷、银杏二萜内酯葡胺联合治疗可以改善患者的内皮功能。

患者内皮功能与动脉粥样硬化呈现出明显的正向关联，尽可能恢复或纠正机体的兴奋性、氧化应激、离子失衡、炎症和凋亡状态，可以减少患者脑血管进一步狭窄的风险[21]。银杏二萜内酯主要成分有银杏二萜内酯A、银杏二萜内酯B、银杏二萜内酯K，有研究指出银杏二萜内酯K是已知天然产物中活性最强的血小板活化因子受体拮抗剂，具有较好的调脂功能[21-22]。本研究结果显示，治疗后观察组患者血清脂联素、过氧化氢酶水平高于对照组(P<0.05)，提示奥扎格雷、银杏二萜内酯葡胺联合治疗可以改善患者血脂状况及氧化应激水平。但是本研究尚未对患者脑组织缺氧、钙超载、血液黏度、兴奋性氨基酸等特异性指标进行检测，联合用药的作用机制还有待进一步研究。

本研究结果还显示，治疗后，观察组NIHSS评分低于对照组、Barthel评分高于治疗前、疗效优于对照组(P<0.05)，提示联合用药可以改善患者的生活自理能力及神经功能，且其改善神经功能的作用优于单纯奥扎格雷治疗。原因可能是联合用药可以进一步促进新生血管再生或旁侧支血管循环的建立，从而控制局部病情的发展，提高疗效，改善患者预后。

综上所述，银杏二萜内酯葡胺联合奥扎格雷治疗多发颅内动脉狭窄患者可以改善患者的神经功能及内皮功能，提高疗效。但是本研究纳入的病例数少、观察时间短、观察指标有限，其长期疗效及安全性仍需通过大样本研究验证，而药物相互之间产生的效果为叠加效应还是协同效应，也需进一步研究。