替加环素对重症感染患者血浆纤维蛋白原的影响及危险因素分析

邓 胜，彭 玲

（1.湖南省人民医院/湖南师范大学附属第一医院检验科，长沙 410016；2.中南大学湘雅医院肾内科，长沙 410008）

替加环素（tigecycline）是对金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等革兰阳性菌和革兰阴性菌均具抗菌活性的甘氨酰胺类抗菌药物，常用于腹腔感染、严重社区获得性肺炎和皮肤及软组织感染［1，2］。替加环素的常见不良反应为恶心、呕吐，导致转氨酶水平变化及胰腺炎等［3］，有极少数个案报道替加环素致低纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）血症［4，5］，但关于替加环素对重症感染患者FIB水平的影响及危险因素分析的文献报道尚少，故本文旨在探讨替加环素对重症感染患者FIB水平的影响及其危险因素，以期为临床治疗过程中避免不良反应的发生提供可参考的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年5月～2019年5月湖南省人民医院收治的使用替加环素治疗（首剂100mg，维持剂量50mg/12h）的重症感染患者作为研究对象。入组条件如下［6］：纳入标准：①重症感染诊断符合脓毒症sepsis 3.0 指南［7］中的相关标准 ；②年龄≧ 18 岁 ；③替加环素使用前的FIB水平在正常范围内（2.0～4.0g/ L）；④整个用药过程中，FIB检测次数≧2次。排除标准：①年龄＜18岁；②替加环素使用前的FIB＜2.0g/ L；③整个用药过程中，FIB检测次数＜2次；④替加环素的使用时间＜2d。

1.2 仪器与试剂所有研究对象采集静脉血2mL，置于1：9枸橼酸纳抗凝管中，3000r/min离心10min，取上清检测。检测采用雷杜RAC-1800全自动凝血分析仪及其配套试剂，FIB参考值为2.0～4.0g/ L。

1.3 方法用自行设计的数据收集表格统计研究对象的临床资料，内容包括年龄、性别、基础疾病、APACHEⅡ评分、SOFA评分、病原菌、感染部位、替加环素使用时间、联合用药、FIB检测值等情况。根据FIB水平将研究对象分为降低组（FIB＜2.0g/L）和正常组（2.0g/L≦FIB≦4.0g/L），比较两组患者的临床资料、治疗前后的FIB水平以及分析替加环素导致FIB水平降低的危险因素。

1.4 统计学处理SPSS 17. 0用于数据处理分析。计量资料使用mean±SD表示，符合正态分布的资料使用t检验，非正态分布数据使用中位数和四分位数间距［M（Q1，Q3）］表示，比较使用Mann-WhitneyU检验；计数资料采用百分比表示，比较使用χ2检验；危险因素分析采用二元Logistic回归分析法。P＜0.05认为具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床资料统计分析纳入研究的患者共180例，其中男性119例，女性61例，平均年龄61.03±19.13岁。降低组115例，男性73例，女性42例，平均年龄62.82±18.35岁；正常组65例，男性46例，女性19例，平均年龄60.31±20.20岁。降低组患者休克和腹腔感染所占比例高于正常组（P=0.009和0.024）以及替加环素使用时间（14.21±6.13 d）长于正常组（8.33±4.69 d）（P=0.019），降低组联合用药种类［中位数为 3（2，4）］多于正常组［中位数为 2（1，3）］（P=0.038），年龄、其他基础疾病、其他感染部位、病原菌、APACHEⅡ评分、SOFA评分等资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 替加环素使用前后FIB水平比较降低组患者替加环素用药时间为2～22d，出现FIB降低的中位时间为8（5，11）d，其中有30例患者在替加环素用药结束前恢复FIB水平，39例患者在替加环素用药结束后1～8d［中位时间3（2，5）d］FIB水平恢复正常，46例患者直至出院FIB水平仍未恢复。降低组用药前、用药期间和用药结束后的FIB水平为：用药期间＜用药结束后＜用药前，组间比较，差异具有统计学意义（P＜0.01），见表2。

2.3 替加环素使用后致FIB降低的危险因素分析二元Logistic回归分析结果发现：重症感染患者使用替加环素后出现FIB降低的主要危险因素为替加环素用药时间＞14d和腹腔感染（P值分别为0.016和0.023），见表3。

3 讨论

替加环素因其叔丁基甘氨酰基团的空间位阻作用，使其能有效对抗细菌的外排泵及核糖体保护机制，成为了临床除变形杆菌和铜绿假单胞菌外的多重耐药菌的新型高效广谱抗生素［8］。黄梅娟等［9］综述了替加环素所致凝血功能障碍的临床现状，认为其可能的机制为影响蛋白质合成、肝功能障碍导致FIB合成减少以及免疫紊乱等。Zhang等［10］评估了替加环素对重症感染患者的凝血参数，特别是FIB水平的影响，发现20例使用替加环素治疗的重症感染患者的FIB水平显著下降，在停止治疗后其水平恢复正常，且其水平的降低与替加环素的使用剂量有关，但与年龄无关。孙露等［6］分析了住院患者使用替加环素的后FIB的变化情况及其危险因素，发现约半数患者使用替加环素后出现FIB水平降低，其相关危险因素为年龄、凝血功能异常和用药时间。本文研究发现，180例使用替加环素治疗的重症感染患者，有115例患者出现FIB水平的降低，其所占比例为63.89%；Logistic回归分析示：重症感染患者使用替加环素后出现FIB降低的主要危险因素为替加环素用药时间＞14d和腹腔感染，与Zhang等［10］和孙露等［6］在危险因素方面的研究结果不具一致性，这表明替加环素所致FIB水平的降低可能与患者的基础疾病、本身的机体功能及医院患者病种数量相关。

表1 患者临床资料统计分析

表2 替加环素使用前后FIB水平比较

表3 替加环素使用后致FIB降低的危险因素分析

薛峰［8］的研究发现随着替加环素的给药时间延长，患者平均血浆FIB水平降低越明显，而在停用替加环素后，用药时间越长的患者的血浆FIB平均恢复时间长于用药时间较短的患者。Ni等［11］报道约3.92%的患者在使用替加环素治疗鲍曼不动杆菌感染后出现凝血功能障碍，有基础肝脏疾病的患者更容易出现低凝持续进展状况，且停药后可凝血障碍可恢复正常。本文研究发现降低组患者出现FIB降低的中位时间为8（5，11）d，其中有30例患者在替加环素用药结束前恢复FIB水平，39例患者在替加环素用药结束后1～8天FIB水平恢复正常，46例患者直至出院FIB水平仍未恢复，这与薛峰［8］和Ni等［11］的研究结果基本一致，故在临床应用替加环素时应严密监测血浆FIB水平的变化，以便及时调整用药方案。

目前尚无明确的机制能够说明替加环素导致患者FIB水平的降低，推测其可能涉及的机制与FIB合成减少以及维生素K缺乏有关。有文献报道［12，13］，替加环素所致FIB水平降低可能与替加环素对肠道菌群的破坏，干扰其正常代谢，造成维生素K的合成障碍，凝血酶原合成减少，进而导致抗生素相关凝血障碍相关。也有文献报道［14，15］，替加环素所致FIB水平的降低与肝功能异常并无直接关联。本文研究结果发现腹腔感染是重症感染患者使用替加环素致FIB降低的危险因素，这与本院收治肝胆疾病所致腹腔感染患者较多有关，推测其涉及的机制可能与替加环素所致肠道菌群失调，影响回肠末端维生素K的合成有关，但具体涉及的分子机制有待进一步研究。

替加环素可导致重症感染患者FIB水平的降低，其主要危险因素为用药时间替加环素用药时间＞14d和腹腔感染，故在临床应用替加环素过程中，应掌握替加环素的适应症并严密监测FIB水平的变化，以便采取相应的措施避免出现危及生命的状况。但因本研究涉及的样本量不够大，后续需要进一步收集相关数据以尽可能明确危险因素及进行相应的分子机制探讨以期为替加环素致FIB水平的降低提供解决办法，我们将在接下来的研究中继续予以完善。