工作记忆缺陷在首发精神分裂症早期诊断中的作用

李璇子，佘生林，邝启杰，毕泰勇，宗昆仑，邓畅杰，郑英君*

（1.广州医科大学附属脑科医院，广东 广州 510370；2.遵义医科大学管理学院，贵州 遵义 563006*通信作者：郑英君，E-mail：brainzheng@163.com）

精神分裂症是一种伴有多重认知功能障碍的复杂疾病，其认知功能障碍包括注意力、记忆力、执行功能等方面受损。已有研究者对既往研究进行元分析发现，精神分裂症患者所有通道的工作记忆均出现损伤［1］。但有关精神分裂症患者对不同刺激的工作记忆（如面孔）的研究相对较少，且记忆负荷对患者工作记忆损伤的影响尚不清楚。当前对精神分裂症患者面孔加工的研究主要集中在面孔知觉、面孔情绪、身份的匹配和识别等低水平认知功能上［2-4］。而既往研究也表明，精神分裂症患者的面孔认知加工受损，一项MRI研究显示，精神分裂症患者梭状回的灰质体积较健康对照组小，对面孔刺激的神经反应弱于健康对照组［5］；事件相关电位研究显示，精神分裂症患者对面孔刺激的N170波幅下降，提示其面孔加工受损［6］。虽然目前有大量研究提示面孔认知障碍可能是精神分裂症的特异性认知标记［5-7］，但还不确定精神分裂症患者的工作记忆缺陷是否与面孔加工有关。本课题组既往使用视觉搜索范式的研究结果显示，首发精神分裂症患者对面孔身份和面孔情绪的搜索准确率低于对照组［8］。但该实验样本量较小，且视觉搜索任务关注的是面孔刺激的注意加工，侧重于注意力方面的认知损伤，而对记忆的检测需要使用匹配样本范式［9］。故本研究扩大样本量，且仅纳入首发精神分裂症患者，以避免抗精神病药物蓄积和疾病慢性化等因素对研究结果的混淆。使用延迟匹配样本范式（delayed matching-to-sample tasks，DMTS）检测首发精神分裂症患者的面孔工作记忆是否受损及其与工作记忆负荷的关系，探讨工作记忆在精神分裂症早期诊断中的作用。

1 对象与方法

1.1 对象

研究纳入2016年9月-2017年7月在广州医科大学附属脑科医院（广州市惠爱医院）门诊就诊的首发精神分裂症患者32例，入组标准：①年龄18～50岁，受教育年限≥9年；②符合《精神障碍诊断与统计手册（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）中精神分裂症的诊断标准；③总病程≤2年，规律服用抗精神病药物时间少于2个月；④半年内未接受过电休克治疗；⑤视力或矫正视力正常。排除标准：①合并其他躯体疾病或神经性疾病；②存在药物滥用或成瘾。同期通过海报招募正常对照被试35例。入组标准：①年龄18～50岁，且性别、年龄及受教育年限与患者组匹配；②无任何符合DSM-IV轴I诊断的疾病史；③未使用过对中枢神经系统有影响的药物；④视力或矫正视力正常。排除标准：①患有重大躯体疾病或神经性疾病；②存在药物滥用或成瘾。本研究经过广州医科大学附属脑科医院伦理委员会审核批准，所有受试者均已签署知情同意书。

1.2 评定工具

采用自制一般情况调查表收集患者组与对照组的一般人口学资料，包括性别、年龄、受教育年限等。

采用阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）［10］评估首发精神分裂症患者的精神病性症状。该量表共33个条目，其中30个条目组成三个分量表，包括阳性症状分量表（7个条目），阴性症状分量表（7个条目）和一般精神病性症状分量表（16个条目）。另外3个条目是评估攻击危险性的补充项目。该量表采用李科特7级评分，从1（无症状）到7（极重度），评分越高表明症状越严重。经过临床测试，PANSS具有良好的信度和效度［11］。

采用个体和社会功能量表（Personal and Social Performance scale，PSP）［12］评估首发精神分裂症患者的社会功能，总评分范围0～100分，71～100分表示患者社会功能和人际交往无困难或有轻微困难，31～70分表示患者社会功能和人际交往能力有不同程度的受损，30分以下表示患者社会功能及人际交往能力低下。PSP中文版由司天梅等［13］完成翻译并于2006年通过信度和效度测试后开始广泛地应用于临床研究。

1.3 研究方法

1.3.1 实验材料

从中国面孔情绪图片系统（Chinese Facial Affective Picture System，CFAPS）［14］中选出 64 个中性表情面孔，男女各32张。将所有面孔的外部特征（头发、耳朵和脸部轮廓）裁剪掉，所有图片大小保持一致，200×250像素，每张图片的亮度和对比度通过Photoshop软件匹配。通过搜索引擎从互联网上选择64张房屋图片。所有图片都转换为灰度图，大小与面孔图片一致，且亮度和对比度也相匹配。

1.3.2 实验程序

被试静坐于屏蔽外界声音和光线刺激的实验室中，眼睛与刺激呈现屏幕的距离为85 cm，完成延迟匹配样本任务以测量其视觉工作记忆。实验任务包含两部分：第一部分采用面孔作为刺激材料，第二部分采用房屋作为刺激材料。两部分实验仅在刺激材料上存在差异，实验程序设置完全一致。每个试次时，在视野中随机的1个或2个位置呈现刺激图片600 ms（若为面孔刺激，则目标面孔性别一致），此后间隔3000 ms，要求被试在这段时间内保持对刺激图片的记忆。随后在屏幕中央呈现一张图片600 ms作为探测刺激，被试需快速判断该刺激是否与记忆刺激一致，若一致则按“N”键，不一致则按“M”键。被试作出反应后才能进入下一个试次。正式实验开始前，被试在指导下进行练习直至确保其了解实验任务。每个被试需完成6个组块的实验任务，每一个组块包括40个试次，其中3个组块的实验刺激为面孔，另外3个组块的实验刺激为房屋。每个组块中一半试次需记忆1个刺激（低负荷），另一半试次需记忆2个刺激（高负荷）。实验过程见图1。

图1 实验过程示意图

1.4 统计方法

采用SPSS 19.0进行统计分析，首先，对患者组和对照组的人口学资料进行独立样本t检验和χ2检验。其次，导出行为实验数据后，剔除实验中反应时超过3秒的试次，然后以准确率和反应时为因变量进行2（组别：患者组/对照组）×2（任务类型：面孔/房屋）×2（记忆负荷：低/高）的重复测量方差分析，其中组别为组间变量，任务类型和记忆负荷为组内变量。最后，将患者组的临床症状评分与面孔和房屋的工作记忆能力进行Pearson相关分析。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 两组被试一般人口学资料和患者组临床资料

两组被试的性别、利手、年龄和受教育年限差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 患者组与对照组一般资料、治疗情况和量表评分比较

2.2 两组行为学比较

与对照组相比，首发精神分裂症患者在房屋和面孔工作记忆任务上的准确率均较低，反应时更长。事后检验结果显示，在房屋工作记忆低负荷情况下，患者组和对照组准确率差异较大，差异有统计学意义（I-J=0.123，P＜0.01）；高负荷情况下，患者组和对照组准确率差异较小，差异有统计学意义（I-J=0.058，P=0.010）。见表2。

对准确率的结果进行2（组别：患者组/对照组）×2（任务类型：面孔/房屋）×2（记忆负荷：低/高）的重复测量方差分析。结果显示，组别、任务类型和记忆负荷之间存在三重交互作用［F（1，65）=5.265，P=0.025］。面孔任务中，记忆负荷和组别之间不存在交互作用（P＞0.05）。记忆负荷和组别的主效应之间存在交互作用（F均＞16，P＜0.01）；在房屋任务中，记忆负荷和组别存在交互作用［F（1，65）=7.388，P=0.008］。对反应时的结果进行2（组别：患者组/对照组）×2（任务类型：面孔/房屋）×2（记忆负荷：低/高）重复测量方差分析。组别、任务类型和记忆负荷之间不存在三重交互作用［F（1，65）=0.300，P=0.586］。组别、任务类型、记忆负荷两两之间不存在交互作用（F＜2.3，P＞0.1），记忆负荷和组别的主效应之间具有交互作用（F均＞9，P＜0.01）。见表3。

表2 工作记忆测试结果（±s）

表2 工作记忆测试结果（±s）

项 目面孔工作记忆任务低负荷高负荷房屋工作记忆任务低负荷高负荷准确率患者组对照组反应时（s）患者组对照组0.777±0.128 0.617±0.092 0.876±0.114 0.705±0.071 0.723±0.262 0.806±0.276 0.542±0.197 0.648±0.212 0.778±0.154 0.645±0.090 0.901±0.106 0.703±0.092 0.703±0.277 0.772±0.275 0.515±0.201 0.625±0.179

表3 重复测量方差分析

2.3 患者组工作记忆表现与症状评分的相关性

Pearson相关分析结果显示，患者组在面孔及房屋工作记忆任务中的准确率与反应时表现与病程、症状评分和抗精神病药物剂量无相关性（P均＞0.05）。见表4。

表4 患者组工作记忆任务的准确率和反应时与症状评分的相关分析

3 讨 论

既往多项研究显示，精神分裂症患者的工作记忆功能受损［1-2］，但不同刺激的工作记忆缺陷之间是否存在差异仍未有统一结论。本研究通过延迟匹配样本任务检查精神分裂症患者和对照组的视觉工作记忆能力，探索精神分裂症患者在工作记忆前是否存在编码面孔刺激的缺陷，从而导致其面孔工作记忆缺陷更严重。本研究结果显示，与对照组相比，首发精神分裂症患者在房屋和面孔工作记忆任务上的准确率均较低，反应时更长，表明其面孔和房屋工作记忆均受损，与既往研究结果一致，精神分裂症患者在多种任务中均存在工作记忆缺陷［1-4］。提示精神分裂症患者的工作记忆缺陷是普遍存在而并不受任务的影响。

本研究结果显示，首发精神分裂症患者在房屋和面孔工作记忆任务上的表现有一定差异，即面孔工作记忆的受损不受记忆负荷的影响。这一结果说明，面孔记忆负荷可能是判断首发精神分裂症患者工作记忆损伤更稳定的指标。此外，Green等［4］研究也显示，通过改变延迟来操纵记忆负荷并不影响精神分裂症患者的工作记忆缺陷。虽然本研究与既往研究结果一致，均表明精神分裂症患者的工作记忆缺陷不受记忆负荷的影响，但本次研究通过改变项目的数量来控制内存负载，即使在高负荷条件下，受试者在两种刺激下的表现都远高于随机水平，而本研究相比其他研究设置的记忆负荷相对较低，也未能排除地板效应的可能。故未来拟增加记忆负荷再次进行试验。

由于精神分裂症患者面孔工作记忆加工受损，因此可以假设：精神分裂症患者在工作记忆的编码和保持阶段，可能会出现面孔刺激特异性的问题，导致面孔工作记忆的缺陷与其他刺激相比可能更为严重［15-16］。这一假设是基于精神分裂症患者在视觉加工过程中存在与面部识别相关的缺陷而提出的，这种缺陷可能会影响视觉工作记忆。首先，既往的研究揭示了精神分裂症患者视觉加工中存在与面部识别相关的缺陷，这可能会影响一个或多个面部工作记忆过程。如White等［5］研究显示，精神分裂症患者梭状回的灰质体积比健康对照组小；Wilson等［6］研究表明，精神分裂症患者对面孔刺激的N170波幅下降，均提示其面孔加工受损。而本研究结果表明，面孔工作记忆的受损不受记忆负荷的影响，刺激加工的精确度可能不会影响视觉工作记忆，本研究的结论为该假设提供了一定的证据。但进一步的相关分析显示，患者组在任务中的表现与症状严重程度、社会功能评分之间无相关性，说明其工作记忆缺损独立于疾病存在。精神分裂症患者的病程、抗精神病药物剂量、症状严重程度与其工作记忆缺陷之间没有相关性，这与既往相关荟萃分析结果一致［2，17］，且可重复验证，提示工作记忆缺陷可能是精神分裂症的早期诊断指标，即使症状不明显，工作记忆缺陷也是精神分裂症高风险的潜在指标。

综上所述，首发精神分裂症患者的面孔工作记忆缺陷更不易受认知负荷的影响，且工作记忆的表现和症状严重程度无相关性，均说明面孔工作记忆缺陷可能可作为精神分裂症早期诊断的依据之一。但本研究仅使用面孔和房屋刺激，未收集其他大量非面孔刺激的数据，且研究的设计并未涵盖工作记忆的整个范围，高负荷为两个记忆项目，当需要记忆三个或更多项目时，结果可能会发生变化。故后续需要进一步的研究来检验使用更高记忆负荷的精神分裂症患者与刺激相关的工作记忆缺陷，采用更多的实验范式及影像学方法来进一步研究精神分裂症的工作记忆障碍。