安立生坦的合成工艺改进研究

?李月辉

摘 要：目的 改进安立生坦的合成工艺。方法 以 2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯为起始原料，先水解再经过（R）-（+）- 1-苯乙胺拆分得到（S）-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，最后在氨基锂的作用下，与 4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶反应得到安立生坦，再将安立生坦进行精制纯化。结果 每个中间产物的质量要求均可达到95%以上，成品比旋度在+167°- +171°，经 HPLC 检测纯度在98.0%～102.0%，。结论 本方法改进后的生成应用效果好，回收率有大幅提升，适宜工业化生产。

关键词：安立生坦;合成工艺;改进

安立生坦（ambrisentan，Letairis）是由美国Myogen生物制药公司开发的一种选择性内皮素受体A（ETAR）拮抗剂，其化学名为（+）-（2S）-2-（4，6-二甲基嘧啶-2-基）氧基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸。安立生坦片可强效抑制内皮素所致血管收缩，2007年6月15日获得美国FDA批准，口服用于肺动脉高压（PAH）的治疗。目前，该品种国内只有原研进口产品，笔者所在公司的安立生坦原料药生产工艺通过不断改进，提高了效率，降低了成本，处于全国领先水平。本文主要节选了2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸（5）、 （S）-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸（6）和安立生坦的制备改進工业工艺。

1 仪器与试剂

高分辨超导核磁共振谱仪;YRT-3 熔点仪;Agilent 1260 液相色谱仪;XS205 型电子称量仪。

2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯;（R）-（+）-1-苯乙胺;4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶;这些试剂均为市售标准纯。

2 安立生坦的合成工艺

2.1 2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸（5）的制备

在周转桶中加入5.00倍（4）重量的纯化水，再加入0.21倍（4）重量的氢氧化钠，搅拌溶解。将氢氧化钠溶液倒入100L反应釜，再加入（4），开启蒸汽，搅拌加热至内温90-95℃，保持内温90-95℃继续搅拌反应至溶液澄清时，开始TLC监测，至反应完全，停止加热。将所得固体物料均匀铺在托盘上，入干燥箱内，45±5℃，干燥3小时。期间，每一小时翻料一次。得（5）。

2.2 （S）-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸（6）的制备

向100L反应釜中加入4.72倍甲醇，开搅拌，再加入白色固体（5），再加入5.89倍（5）重量的甲基叔丁基醚。搅拌加热控制温度（50-55℃）至溶清。取0.22倍（5）重量的R-（+）-α-苯乙胺加入反应釜，控制温度不变至溶清。将反应液放入到周转桶中，静置析晶16-18小时。倒出上清液，过滤，用1.47倍（5）重量的甲基叔丁基醚洗涤周转桶，一并过滤至无明显液滴滴下。将所得固体平铺在托盘上，置干燥箱内，55±5℃下，干燥2小时。期间，每小时翻料一次，得（6）。

2.3 安立生坦（1）的制备

向50L反应釜加入（6）及9.44倍（m/m）（6）重量的DMF，开搅拌，开启循环冷却液，将反应液内温降至10℃，保持冷却降温，缓慢加入0.73倍（6）重量的叔丁醇钠，加料速度应保持内温不超过15℃，加完后，保持内温10～15℃继续搅拌20分钟。再缓慢加入0.71倍（6）重量的2-甲磺酰基-4，6-二甲基嘧啶，加料速度应保持内温不超过20℃。加完后，保持内温在15℃以下，继续搅拌反应4小时，开始TLC监测至（6）反应完全。再向反应釜加入6.55倍（6）重量的正己烷和8.94倍（6）重量的乙酸乙酯，搅拌10分钟，静置10分钟。分别收集乙酸乙酯层和水层。水层再倒入100L反应釜，重复上述萃取后集中待处理。

将乙酸乙酯萃取液分批转入20L旋转蒸发仪中浓缩，前两次的浓缩至约2L，第三次的萃取液浓缩至5L时，将前两次浓缩液过滤，用第三次的浓缩液洗涤转移桶及旋蒸瓶，再过滤，滤液合并，浓缩至无明显液体滴下（约4L）。将浓缩液转移至周转桶中。在另一周转桶中加入20.00倍（6）重量的纯化水，将浓缩液缓慢加入纯化水中，边加边搅拌（加料时间约为10分钟），加完后搅拌5分钟。将悬浊液分批倒入布氏漏斗中过滤，抽滤至无液体滴下。用2.00倍（6）重量的纯化水，洗涤周转桶，后将洗液一起过滤至无液体滴下。将滤得湿品转入周转桶，加入0.90倍（6）重量乙酸乙酯，搅拌15分钟，慢慢加入2.77倍（6）重量正己烷，加料完毕后，继续搅拌30min，过滤，滤饼用1倍（6）重量的正己烷淋洗。移到鼓风干燥箱内，50℃±5℃下，干燥7小时，期间，每2小时翻料一次。得（1）。

3 结果与讨论

中间体制备过程中应当注意：（5）制备过程中，氢氧化钠与水混合时会剧烈放热，加入时应缓慢加入。（6）的制备过程中，静置结晶保持液面静止，自然降温结晶。安立生坦（1）的制备过程中，加料应保持内温不超过20℃;将反应液加入到冷水中，滴加速度要求缓慢，避免水析晶产生块状固体。

每个中间产物的质量要求均可达到95%以上，成品比旋度在+167°- +171°，经 HPLC 检测纯度在98.0%～102.0%。本方法改进后的生成应用效果好，回收率有大幅提升，在工业化生产中能够取得很好的利用效益。

参考文献

[1]高效液相色谱法测定安立生坦片的有关物质[J].王博，李洪起，连潇嫣，孟策，任晓文. 中国药学杂志.2015，（06）.

[2]顶空气相色谱法测定安立生坦原料中的残留溶剂[J].陈保来，仲艳，孙鑫，李家春，黄文哲，王振中，萧伟. 中国药师.2016，（01）.

作者简介：李月辉（1980-），女，汉，甘肃人，本科，医药工程师，宜昌天仁药业有限责任公司，研究方向：原料药合成相关。